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2017年，美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）更新了“妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南”（以下简称新指南），受到学者的广泛关注。新指南增加了妊娠期甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响的相关内容。现对这部分与产科及儿科医师密切相关的内容进行解读，旨在帮助临床医师更好地管理妊娠期甲状腺疾病患者，并对胎儿及新生儿进行合理的监护。  一、胎儿甲状腺的发育 正常状态下，胎盘可调节母体与胎儿间多种物质的转运量，其中甲状腺素仅可“适度”通过胎盘。因此，大多数患甲状腺疾病的孕妇所分娩的婴儿都是健康的。同时，胎儿下丘脑-垂体-甲状腺系统的发育相对独立于母体，胎儿循环中甲状腺激素水平很大程度上反映了胎儿甲状腺的成熟度。所以，根据胎儿脐带血的甲状腺激素水平，可以评估胎儿自身甲状腺的功能。 1.胎儿甲状腺组织的发育与成熟：甲状腺是胚胎发育的第1个内分泌腺，在受精后约24 d开始形成，最初是原始咽部底壁中部的内胚层增厚，增厚部位很快内陷，形成小囊状的甲状腺原基。甲状腺原基最初由一团内胚层细胞组成，细胞团被周围血管间质分隔为上皮索网[1]。至胚胎第10周，细胞索被分成小的细胞簇，在每个细胞簇之间很快形成空隙，细胞在空腔周围排列成一层。至胚胎第11周，甲状腺滤泡腔内充满胶状物质，开始摄碘并合成甲状腺素（thyroxine，T4）。胎儿甲状腺体积也随着孕周的增加而逐渐增大，并与胎儿的体重密切相关[2]。 2.胎儿甲状腺素的分泌：最早在孕12~14周（胚胎10~12周），胎儿血清可以检测出低水平的总甲状腺素（total thyroxine，TT4）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）[3-4]。此时的T4主要为母体转运而来。孕12周胎儿血清TT4浓度是2 μg/dl（26 nmol/L），FT4所占比例更大。孕中期开始，随着胎儿甲状腺开始合成甲状腺素，胎儿血清中TT4浓度开始增加，通常至孕36周达到非孕妇的水平，约为10 μg/dl（138 nmol/L）。TT4的增加源于胎儿甲状腺的分泌增加，也源于母体雌激素刺激胎儿肝脏产生的甲状腺结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）的增加。 与T4不同，胎儿循环中的活性三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）明显低于出生后，非活性的T3更高。孕12周胎儿血清总T3（total T3，TT3）浓度接近6 ng/dl（0.09 nmol/L），至孕36周达到45 ng/dl（0.68 nmol/L）。 胎儿血清促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）浓度从妊娠12周的约 4 mU/L缓慢增加到足月时的8 mU/L，持续高于同期母体水平[5]。其机制尚需进一步研究。 二、甲状腺相关物质的胎盘转运 人类胎盘在调节母体和胎儿之间的物质交换方面起了重要的作用。胎盘提供了可调节的运输屏障，既可以保障妊娠期间母体和胎儿循环中营养和代谢产物的交换，也可以阻止大分子物质通过[6]。大多数甲状腺相关的激素、抗体及药物等均可以通过胎盘，不同物质的胎盘通过率有所不同。 1.甲状腺素：正常情况下，人类胎盘仅可以“适度”透过甲状腺素。通过胎盘转运到胎儿体内的甲状腺素的数量取决于胎盘脱碘酶（deiodinase，D）与甲状腺素转运相关酶的共同作用[7]。胎盘中存在2种脱碘酶，即2型脱碘酶（D2）和3型脱碘酶（D3）。D2是活性脱碘酶（将甲状腺素转化为活性更高的T3），D3则主要是灭活作用（将甲状腺素转化为反T3，将T3转化为二碘甲状腺原氨酸）。胎盘中以D3为主，D3的活性几乎是D2的200倍。因此，从母体转运到胎儿循环中的大部分甲状腺素被灭活，在脱碘过程中释放的碘可以作为胎儿甲状腺素合成的原料。胎盘也表达一系列甲状腺激素转运相关酶，这些酶的综合作用决定了甲状腺素转运的数量。迄今为止，已在胎盘组织中发现了6种转运蛋白，包括单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）8和MCT 10，有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1A2和OATP 4A1，以及L型氨基酸转运载体（L-type amino acid transporter，LAT）1和LAT2[6]。甲状腺素的“适度”胎盘转运可以减小母体甲状腺功能异常对胎儿的影响，胎儿体内来自母体的甲状腺素在出生后迅速消失，半衰期3~4 d。 2.碘：碘从母体循环通过胎盘转运到胎儿是主动转运过程。胎盘通过钠-碘转运体（sodium iodide symporter，NIS）主动浓集碘[7]。人类NIS属于钠-溶质同向转运蛋白家族，其浓度随孕周增加而增加。NIS依赖Na -K -ATP酶产生的Na 电化学梯度作为驱动转运溶质进入细胞内，其基因位于19号染色体，含有15个外显子和14个内含子，编码蛋白含有643个氨基酸，12个穿膜结构域。如果母体碘摄入过多，会导致胎儿体内碘过多，从而抑制胎儿甲状腺的发育。 3.免疫球蛋白（immunoglobulin G，IgG）：自孕中期开始，母体的IgG类通过新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）完成胎盘转运。1972年，Jones和Waldman[8]在新生大鼠肠道的上皮细胞上首次发现了免疫球蛋白Fc受体（Fc receptors，FcR）。通过这种特殊的受体，新生动物能够吸收到母源的IgG，从而获得被动免疫，以抵御外来病原体的感染[9]。后来的研究发现，母胎间的IgG转运依靠的是胎盘中的FcRn[10]。 甲状腺疾病相关的3种抗体，即甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid perioxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）和促甲状腺激素受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）均为IgG，可以通过胎盘到达胎儿体内。TPOAb和TgAb通常不会影响胎儿或新生儿的甲状腺功能。TRAb有可能是混合型抗体（既包括刺激性抗体，也包括抑制性抗体），对胎儿的影响更复杂，可能导致胎儿及新生儿发生甲状腺功能亢进（简称甲亢）或甲状腺功能减低（简称甲低）。 4.抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）：临床常用的2种ATD是丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲巯咪唑（methimazole，MMI），它们都可以通过胎盘转运至胎儿体内，转运量与药物浓度相关。目前的多数研究结果显示，孕晚期MMI与PTU的胎盘通过率相近，而孕早期的胎盘通过率尚不清楚[11]。 |
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