1例利妥昔单抗治疗灾难性抗磷脂综合征的病例报道

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摘  要

灾难性抗磷脂综合征（CAPS）是一种罕见的致命疾病，其特点是弥漫性静脉和/或动脉短时间内血栓栓塞，或存在抗磷脂抗体阳性的基础上至少在一个器官或组织在病理学上确诊为小血管闭塞。这里我们报道一个19岁女性患CAPS的病例。在入院的第一周，医生在她皮肤坏死 、肺动脉血栓、脑血栓、静脉窦血栓形成和狼疮抗凝物阳性的基础上诊断为CAPS。她接受了皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和抗凝药物的治疗。在CAPS发病的40天后，皮肤手术过程中发生皮肤损害。于是给予高剂量的皮质类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗治疗。没有再一次的血栓事件发生。利妥昔单抗可能是一种有效的治疗方法。

介  绍

抗磷脂综合征（APS）是一种高凝状态，特点是妊娠期反复发作的动脉/静脉血栓形成及发病。抗磷脂抗体主要包括三个抗体：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和抗β2糖蛋白抗体。感染、恶性肿瘤和某些药物可能在触发APS中起到关键作用，但这些作用的病理生理机制还不清楚。

灾难性抗磷脂综合征（CAPS）是一种严重的、危及生命的APS。只有1%的APS患者可能为 CAPS，但死亡率极高。CAPS主要影响微血管并以短时间内小血管血栓形成为特征。早期诊断和积极治疗对挽救患者的生命至关重要。在登记的所有CAPS患者中，只有20个患者报道应用了利妥昔单抗治疗。本文讲述的是一例19岁女患使用利妥昔单抗成功治愈的案例。

案 例 报 告

一位19岁的女患在服用非甾体类抗炎药后开始出现皮肤病变。为环节膝关节疼痛，她服用2天酮洛芬。皮肤病变为非瘙痒性红色斑块，不规则地分布在胸部和背部（图1a）。没有出现全身症状。体格检查除有皮肤损害外，无其他任何异常。实验室检查提示小细胞性贫血（血红蛋白HGB:11.2g/dL、红细胞平均体积MCV:77 fL）和CRP升高（CRP 52 mg/dl，N：0-3）。进行皮肤组织活检。然而，皮损出现1天后，左侧腹股沟和生殖器区域出现新的疼痛性坏死性皮损（图1b）。给予患者1mg/kg/天依诺肝素治疗。在治疗前，采血检测易栓症试验筛查、抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原抗体（ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），及抗磷脂抗体。随访2天后，右侧腹股沟区出现新的坏死性病变（图1C），同时伴有气短和头痛。磁共振静脉成像显示上矢状窦和横窦血栓形成（图2a，b）。肺动脉段分支同样也发现血栓形成（图3a，b）。经胸超声心动图及下肢、腹部血管多普勒检查均正常。患者的血小板计数下降至100×10⁹ /L。皮肤活检显示皮下组织的小动脉和毛细血管有血栓形成（图4）。其他引起微血管病性溶血性贫血的原因被排除。患者被给予六次血浆置换。同时静脉注射甲基强的松，剂量为1克/天，持续3天，然后静脉注射免疫球蛋白（IVIg），剂量为2克/公斤，持续2天。ANA、ENA、ANCA、抗心磷脂抗体及抗β2糖蛋白抗体后来回报结果为阴性。狼疮抗凝物（LA）呈阳性，10周后复查，结果仍是阳性。用DRVVT（稀释蝰蛇毒试验）进行检测，确诊LA的存在。根据皮肤活检显示小动脉和毛细血管血栓形成、肺动脉血栓形成、上矢状窦和横窦血栓，其均在病程发展一周内发生，且 LA阳性，确诊为CAPS。经应用使用糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换等，临床症状和实验室指标均有所改善。除腹股沟区外，皮肤病变完全消退。糖皮质激素治疗逐渐减量，辅以羟氯喹口服。CAPS病程四十天后，腹股沟区坏死灶进行清创，并进行植皮术。手术期间继续应用羟氯喹，量为16毫克/天的剂量甲基强的松及低分子肝素（LMWH）。胸部和背部的皮肤损伤，与初期病变类似，在术后第三天再次出现。

图1：入院时胸部和背部皮肤改变（a）；入院一天，左侧腹股沟和生殖器区域出现新的痛性坏死皮肤损伤（b）；入院两天，观察右腹股沟区新的坏死灶（c）；入院30天，在清理腹股沟区和皮肤移植物坏死区之前（d）入院四个月，清创和植皮后（e）。

图2：上矢状窦中的血栓形成（a）横窦中的血栓形成（b）。

图3：冠状动脉（a）和轴位（b）CT图像显示在肺动脉的分支形成血栓。

图4：皮下组织的小动脉和毛细血管中的血管血栓形成（HE染色;放大倍数×100，×200）。

对患者再次进行了五次血浆置换，并且再次给予患者进行3天剂量为1克/天甲基强的松龙的注射治疗。血浆置换后，每周静脉输注一次剂量为375 mg/m²的利妥昔单抗，共给药4次。皮肤病变完全得到治愈。甲基强的松的剂量逐渐递减。给予患者服用羟氯喹和苄丙酮香豆素钠，在10个月的随访中，皮肤病变及血栓栓塞均未复发。

 

讨   论

我们报告了一位19岁女性患者因皮肤坏死而入院的病例。在她住院的第一周就以皮肤坏死、肺动脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成及LA阳性被诊断为CAPS。她接受了皮质类固醇、静注免疫球蛋白、血浆置换及抗凝药物治疗。 CAPS发病后的四十天，在皮肤手术期间再次出现皮肤病变，因此，联合应用了利妥昔单抗。经过利妥昔单抗治疗后，没有再一次的血栓形成事件发生。

灾难性抗磷脂综合征，是在一小部分APS患者出现的严重表现，特点是多器官系统广泛血栓形成。作为一种罕见的疾病，目前尚无最佳治疗手段。抗凝治疗是治疗的第一步，也是最重要的一步。肝素是一种有效的抗凝剂。对于合并动脉血栓的患者，在抗凝治疗外可以抗血小板治疗。在本研究中，患者在开始合并坏死皮肤病变的同时开始应用低分子肝素治疗。二线治疗包括血浆置换和/或免疫调节治疗。对于CAPS患者，给予血浆置换的治疗很常见。

在本研究病人中，我们给患者进行了七次血浆置换治疗。另外还进行了抗凝治疗、血浆置换、免疫调节剂治疗（通常是强的松龙和丙种球蛋白，不需太频繁，硫唑嘌呤，环磷酰胺，利妥昔单抗，和艾库组单抗）。对于本研究的患者，甲基强的松龙剂量为1克/天，应用3天，然后变为1毫克/公斤/天的剂量继续治疗。血浆置换后，静脉注射免疫球蛋白，剂量为2克/公斤，持续2天。之前的病例报告显示对于CAPS患者需要进行利妥昔单抗的治疗。利妥昔单抗的疗效被认为是由B细胞数量减少引起的，从而减少细胞因子的产生和浓缩。Sukara等最近报道的一个病例，CAPS合并SLE的患者，应用了利妥昔单抗治疗，认为何时选择利妥昔单抗治疗并不确定。在该例报告中，应用利妥昔单抗、类固醇、静脉注射丙种球蛋白和抗凝剂无效 ，患者死亡。在登记中显示，对于CAPS患者共有20例接受了利妥昔单抗治疗，其中，15例效果良好，无新发血栓形成。其中8例（40%）患者，利妥昔单抗作为一线药物。2例应用利妥昔单抗作为一线药物，最终死亡。12例（60%）患者，利妥昔单抗作为二线用药出现反应不佳，复发或临床症状恶化。在本研究病例中，术后皮损的再现显示难治性CAPS的可能性，因此开始进行利妥昔单抗治疗，皮肤病变完全缓解。

总之，CAPS是一种罕见的危及生命的疾病。应该迅速诊断，需要积极的治疗方案。利妥昔单抗是有效治疗CAPS的选择之一。因疾病罕见，治疗方案的优化是困难的。由于将来可以从CAPS注册表中获得的信息，可能有更多的数据可用于该病的最佳剂量和治疗方案的选择。

参考文献：Doğru A, Ugan Y, Şahin M, KarahanN, Tunç ŞE. Catastrophic antiphospholipidsyndrome treated with rituximab: A case report. Eur J Rheumatol. 2017Jun;4(2):145-147.

水彩配图：子陌

编辑推送：大树