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► 姜睿 ● ● ● 羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）已经成为20年前上市以来使用最为广泛的处方药。目前市场上常用的有6种他汀：匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀。HMGCoA是胆固醇合成的重要限速酶，他汀类药物即通过抑制该酶起到降低胆固醇的作用。 他汀类药物已被证实能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）20%～50%，在可以降低甘油三脂（TG）10%~20%的同时，可升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）5%~10%。虽然也有研究证实他汀有非心血管系统的作用，但目前证据不足以支持其临床应用。有相当多的研究已经证实他汀类药物通过抑制胆固醇的合成而明显降低患者的全因病死率以及致命/非致命卒中的发生率。因而美国心脏协会（AHA）及欧洲心脏病学会（ESC）的治疗指南均建议缺血性心血管病患者使用他汀类药物。 研究证实冠状动脉旁路移植术（CABG）后降低LDL-C能够有效防止静脉桥血管的内膜增生和粥样斑块的形成，抑制原有冠脉血管的斑块增生，减少心血管事件的发生。CABG尤其是体外循环下，人体重要脏器均承受着有别于内科介入治疗的更大打击，围术期我们更倾向应用药物相互作用少、肝肾及内分泌系统影响较小的他汀类降脂药物。由于匹伐他汀的化学结构导致的药理差异，其不通过细胞色素酶P450（CYP）3A4代谢，极少部分经过CYP2C9代谢，因而该药基本不受通过这两种途径代谢的药物的影响。匹伐他汀在体内代谢很少，代谢途径包括：内酯化、侧链β氧化、氮萘环的羟基化作用及喹啉环水解等。匹伐他汀主要以原型存在，匹伐他汀原型及其内酯代谢物均通过胆汁排入小肠，大部分通过粪便排出体外，部分可被重吸收，即存在肠肝循环，这也是其消除半衰期较长和生物利用度较高的主要原因。匹伐他汀和匹伐他汀内酯从尿中排泄的不足2%，另外匹伐他汀不像其他同类药物那样容易引起血糖升高，所以匹伐他汀是一种理想的降脂的药物，尤其是针对CABG患者术后而言。 降脂效果 匹伐他汀是一种完全人工合成的HMG-CoA，是亚洲使用最为广泛的一种他汀。在一个持续52周的头对头的随机对照研究证实，匹伐他汀较阿托伐他汀能够升高更多的HDL-C，该研究的对象是女性的糖尿病患者。一个涉及201名高脂血症的日本患者的研究（CHIBA研究）发现匹伐他汀2 mg和阿托伐他汀10 mg具有相似的降低LDL-C的作用。另一个头对头的研究对比了匹伐他汀（2 mg），阿托伐他汀（10 mg）及瑞舒伐他汀（2.5 mg）对于LDL-C高的患者的作用，研究发现匹伐他汀与后二者降低LDL-C的效果相似，且安全性也没有差别。在LIVES研究中，超过20000名日本患者参与了104周的随访，证明匹伐他汀能够持续的降低LDL-C（31.3%）和甘油三脂（21%），升高HDL-C（5.9%），并且没有明显的不良反应。 肌痛 几乎所有的他汀类药物都会涉及骨骼肌的不良反应问题。肌痛是最常见的症状，肌炎发生率少于肌痛，且伴有肌酸激酶的升高（CK）。横纹肌溶解是最严重的骨骼肌病变，CK值会较正常值升高10倍以上，并且造成肌红蛋白尿，肾损伤和电解质紊乱。目前总体上严重的横纹肌不良反应发生率都比较低，其发生率为0.1%～10%。在一个涉及37939例患者的荟萃分析中发现，肌痛的发生率约为9.4%，横纹肌溶解的发生率约为0.02%。在针对匹伐他汀的LIVES研究中，虽然整体的不良反应发生率为10.4%，但肌痛或者其他骨骼肌不良反应并不显著，20000名受试者中仅有1例发生横纹肌溶解。 肝功能异常 他汀治疗会引起1%～3%患者肝酶的升高，通常是剂量依赖的，多发生于治疗的头三个月。肝毒性通常与他汀的种类无关。一项涉及35项他汀研究的荟萃分析显示，他汀引较安慰剂仅轻度升高肝酶（1.4%vs1%，每1000例患者有4.2例）。在LIVES研究中，20000例匹伐他汀受试者中有7例患者发生肝功能不全。 糖尿病 他汀类药物被证实会增加糖尿病的发生率，因为它们能够干扰胰岛素的信号通路，影响胰腺β细胞的功能从而增加胰岛素抵抗。一个涉及13个临床研究的荟萃分析显示，在中位数为4年的随访过程中，糖尿病的风险增加9%，每255个患者服用他汀4年以上会增加1例新发糖尿病。但并不是所有的他汀类药物都会引起糖尿病。LIVES研究中的1197例糖尿病合并高胆固醇血症的患者，在使用匹伐他汀后并没有影响其糖代谢，在随访过程中仅有1名新发糖尿病患者。在第104周随访结束后，糖尿病患者的HbA1c较基线水平有所下降（下降幅度为0.28%，P<> 肾功能 他汀类药物影响肾功能有两种方式：横纹肌溶解可以造成肾小管的损伤，缺血和阻塞；他汀能够抑制肾小管重吸收小分子蛋白，从而引起轻微的蛋白尿。后者的临床意义不明。但目前没有证据证明他汀治疗会导致长期的肾功能不全。 一项涉及200万患者（无肾病史）的回顾性研究发现，4个月的他汀治疗可导致4691名患者因急性肾损伤（AKI）住院治疗（0.2%）。该研究同时纳入59636名慢性肾病患者，经过4个月的他汀治疗，其中有1896名患者因AKI入院（3%）。强效降脂药导致的AKI发生率较其他他汀高34%。在LIVES研究中，匹伐他汀患者在随访结束时eGFR较基线水平有所升高。多元素析因分析表明蛋白尿的减少及HDL水平的升高与GFR的改善有关。 笔者经验 笔者对比了匹伐他汀（2 mg）及阿托伐他汀（20 mg）对冠状动脉旁路移植术后患者的血脂变化及肝酶水平的变化（共200名患者）。在术后3个月时，两组患者TC，LDL-C及TG水平均较术前有明显下降，HDL-C较术前均有所升高，但两组间无明显差异。术后1周时两组患者肝酶水平均较术前升高，但阿托伐他汀组ALT及CK组较匹伐他汀组更高；术后3个月时两组肝酶均基本恢复基线水平，且组间无明显差异。 小结 匹伐他汀作为最新的一种他汀类药物，具有强效降脂且不良反应较小的特点，但其远期效果还有待继续观察。
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