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【博科园-科学科普】麻省理工学院的生物学家设计了一种新的肽，可以破坏许多癌症的关键蛋白质，包括一些淋巴瘤、白血病和乳腺癌。这种新肽的目标是一种叫做mcl1的蛋白质，它可以帮助癌细胞避免细胞自杀，而这种自杀通常是由DNA损伤引起的。通过阻断mcl1，肽可以迫使癌细胞进行程序性细胞死亡。 麻省理工学院生物学教授艾米·基廷(Amy Keating)说：一些癌细胞非常依赖于mcl1，这是阻止细胞死亡的最后一道防线。这是一个非常吸引人的目标，，她是这项研究的资深作者之一。肽，或小的蛋白质片段，通常太不稳定，不能用作药物，但在这项研究中，研究人员也开发了一种方法来稳定分子并帮助他们进入靶细胞。  麻省理工学院的生物学家设计了一种新的肽，可以破坏许多癌症的关键蛋白质，包括一些淋巴瘤、白血病和乳腺癌。图片版权：Chelsea Turner/MIT 哈佛医学院的儿科教授、丹娜-法伯癌症研究所的一名内科医生洛伦·沃尔斯基也是这项研究的资深作者，该研究发表在1月15日的《美国国家科学院院刊》上。哈佛医学院(Harvard Medical School)和达纳法伯(Dana-Farber)医学副教授安东尼·勒泰(Anthony Letai)实验室的研究人员也参与了这项研究，论文的主要作者是麻省理工学院(MIT)博士后Raheleh Rezaei Araghi。 一个有前途的目标 mcl1是一个由5个蛋白质组成的家族，在控制程序性细胞死亡或细胞凋亡方面发挥作用。每一种蛋白质都被发现在不同类型的癌症中过度活跃。这些蛋白质构成了所谓的“凋亡阻滞”，这意味着细胞不能发生细胞凋亡，即使它们经历了正常触发细胞死亡的DNA损伤。这使得癌细胞得以存活和不受抑制地增殖，而且似乎是细胞对破坏DNA的化疗药物产生耐药性的一种重要方式。 癌症细胞有很多存活的策略，而mcl1是许多急性髓系白血病和淋巴瘤以及一些像乳腺癌这样的实体组织癌症的重要因素。在许多癌症中，mcl1的表达被上调了，被认为是对化疗的一种抵抗因素。许多制药公司已经尝试开发靶向mcl1的药物，但这是困难的，因为mcl1和它的目标蛋白之间的相互作用发生在20到25个氨基酸之间，这很难与通常用作药物的小分子阻断。 另一方面，肽药物可以被设计成与mcl1紧密结合，阻止它与细胞内的天然结合伙伴相互作用。基廷的实验室花了许多年的时间设计缩氨酸，这些肽会结合在这一互动中，而不是与蛋白质家族的其他成员结合在一起。一旦他们找到了一些有希望的候选人，他们就遇到了另一个障碍，就是很难让多肽进入细胞。 正在研究如何选择性地开发缩氨酸，在这方面非常成功，但面临的问题是短、23残留的多肽并不是很有希望的治疗手段，主要是因为它们不能进入细胞。为了克服这一点，她与Walensky的实验室合作，该实验室此前曾表示，“钉住”这些小肽可以使它们更稳定，并帮助它们进入细胞。这些主要由碳氢化合物组成的，在肽链中形成交联，可以诱导通常的软性蛋白质，从而形成更稳定的螺旋结构。 基廷和他的同事们制造了大约40种他们的mcll -1阻断肽，其中的主要成分在不同的位置。通过测试所有这些，他们在肽中确定了一个位置，放置一个短纤维不仅可以改善分子的稳定性并帮助它进入细胞，而且使它更紧密地结合在mcl1上。主要的目的是将肽注入细胞，但结果是，它也能增强结合，增强特异性。 杀死癌细胞 研究人员测试了他们在癌症细胞中最主要的两种Mcl-1抑制剂，它们依赖于mcl1的生存。他们发现，这些抑制剂可以自己杀死这些癌细胞，而不需要任何额外的药物。他们还发现，mcl1 -1抑制剂非常有选择性，并没有杀死依赖蛋白质家族其他成员的细胞。 需要更多的测试来确定有效的药物可能会在打击特定癌症,这些药物是否会最有效结合他人或自己,以及他们是否应该作为一线药物或者当癌症对其他药物产生耐药性。 我们的目标是做足够多的原则证明，人们会接受钉住的肽能进入细胞并对重要的目标采取行动。现在的问题是，是否可以用我们的肽进行任何动物实验，以提供进一步的验证。塔夫茨大学(Tufts University)的化学副教授乔舒亚·克里策(Joshua Kritzer)说，这项研究提供了证据，证明钉住肽的方法是值得追求的，可能会导致新的药物干扰特定的蛋白质相互作用。 有很多生物学家和生物化学家研究蛋白质的基本相互作用，有理由认为，随着对它们的了解越来越多，就能开发出抑制它们的药物。这项研究现在显示了从生物化学和生物物理的理解到对一种抑制剂的蛋白质相互作用的一种直接的方式。实验室也在设计多肽，它可能会干扰mcl1的其他亲属，包括一个被称为bfl1的人，它的研究比其他家族成员少，但也参与阻止细胞凋亡。 知识：科学无国界，博科园-科学科普 参考：国家科学院学报 内容：“博科园”判定符合今主流科学 来自：麻省理工学院 编译：双螺旋 审校：博科园 解答：本文知识疑问可于评论区留言 传播：博科园
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来自： 昵称41082923 > 《医学》
