|
导读 日前，解放军第307医院的刘晓晴教授在CSCO——医邻网肿瘤云学院上讲解了《EGFR突变NSCLC患者的全程管理》。医邻网-肿瘤评论对刘教授这一课程内容作了简要整理。  EGFR基因突变阳性患者为什么需要进行全程管理？ 1995年以后，晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多。从1995-2000年，化疗药物进展迅速，经历了一代、二代和三代化疗药物发展。2000年以后进入肺癌分子靶向治疗时代，近十年来，分子靶向治疗进展非常迅速，针对EGFR通路已经有一代、二代甚至三代的EGFR TKI药物。此外，肺癌抗血管治疗和免疫治疗也有快速进展。 越来越多治疗方法将进入晚期NSCLC的临床实践，这为医生带来机会和选择。但也面临着问题，即如何合理科学地安排这些治疗，为患者带来更长生存，这也是全程管理的目的。 EGFR基因突变阳性患者如何进行全程管理？ 一线治疗 EGFR突变NSCLC患者的一线治疗有丰富的选择，一二代EGFR TKI是首选，同时还有EGFR TKI联合抗血管生存治疗，以及近年来的三代EGFR TKI也有非常好的效果。目前，一二代EGFR TKI有更多证据，获得NCCN指南1类推荐、ESMO指南1A类推荐、CSCO指南1类推荐。在众多治疗中进行选择时，人们关注的是疗效、价格、副反应等。 一二代EGFR TKI  疗效：PFS 一二代TKI间对比的研究很多，针对一代TKI厄洛替尼、吉非替尼有台湾回顾性研究和CTONG0901研究，此外还有厄洛替尼与二代TKI阿法替尼的LUX-LUNG8头对头研究，厄洛替尼与二代TKI达可替尼的ARCHER1009研究，还有吉非替尼与阿法替尼的LUX-LUNG7研究，以及今年的吉非替尼与达可替尼的ARCHER1050研究。 台湾回顾性研究 这是对1122例EGFR突变状态未知并分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行的一项多中心、回顾性研究。结果显示，厄洛替尼在疾病控制率和PFS方面都优于吉非替尼。 CTONG0901研究 研究提示：厄洛替尼和吉非替尼两药是有区别的。整体人群中，厄洛替尼PFS数值上长于吉非替尼2.6个月，但没有统计学差异；突变二线亚组人群中，厄洛替尼PFS显著长于吉非替尼3.5个月。 Meta分析 Meta分析显示，与吉非替尼相比，厄洛替尼治疗的PFS改善疗效更好；与阿法替尼相比，厄洛替尼治疗的PFS改善疗效更好。 LUX-LUNG7研究 这是比较阿法替尼、吉非替尼治疗EGFR突变一线NSCLC的II期研究，主要终点为PFS (独立)、TTF、OS。这是第一项比较一二代TKI的头对头研究。研究结果显示，阿法替尼ORR为70%，优于吉非替尼的50%；阿法替尼的中位PFS为11个月，优于吉非替尼的10.9个月；阿法替尼的中位TTF为13.7个月，优于吉非替尼的11.5个月。 ARCHER 1050研究 这是比较达可替尼与吉非替尼治疗EGFR突变一线NSCLC的III期研究。研究纳入晚期EGFR敏感突变NSCLC，既往未接受针对晚期NSCLC的系统治疗，无CNS转移，既往未接受EGFR－TKI或其他TKI，随机分为两组，一组接受达可替尼，另一组接受吉非替尼，主要研究终点为PFS（独立评审）。结果显示，达可替尼PFS率为30.6%，优于吉非替尼的9.6%；达可替尼PFS为14.7个月，优于吉非替尼的9.2个月。 汇总分析 LUX-LUNG7研究、ARCHER 1050研究显示，二代TKI的疗效优于一代TKI。 总体而言，EGFR突变NSCLC患者使用一二代TKI治疗的中位PFS在1年左右，其中达可替尼和厄洛替尼可获得较高的PFS。 安全性 LUX-LUNG7研究 研究显示，阿法替尼总体不良事件高于吉非替尼，主要不良事件是腹泻、皮疹、口腔炎等，但是吉非替尼肝肺毒性较高。 ARCHER 1050研究 研究结果显示，达可替尼腹泻、皮疹及口腔炎发生率较高，而吉非替尼肝毒性较大。 汇总分析 3级以上副反应方面，吉非替尼肝毒性高于厄洛替尼和阿法替尼，阿法替尼的皮疹发生率高于厄洛替尼和吉非替尼，阿法替尼腹泻发生率高于厄洛替尼和吉非替尼。 小结 疗效方面，厄洛替尼PFS优于吉非替尼与阿法替尼，PFS超过1年。 安全性方面，厄洛替尼肝毒性显著低于吉非替尼，阿法替尼皮疹与腹泻最高。 抗血管生成联合EGFR TKI（A T） 在肺癌中，EGFR和VEGF是两条重要通路，互相依赖。EGFR突变肿瘤高度“依赖VEGF”，并且对贝伐珠单抗敏感。基础研究显示，EGFR TKI联合抗血管生成的疗效可能优于单药治疗。 JO25567研究是日本的一项II期研究，结果显示，贝伐珠单抗一线联合TKI厄洛替尼治疗EGFR突变患者的PFS为16个月，显著优于单药厄洛替尼为6.3个月。同样，欧洲BELIFE研究进一步证实，EGFR突变患者使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼能获得更长PFS获益。 目前II期研究以及单臂研究显示抗血管生成联合TKI治疗优于单药TKI治疗，但是还不足以改变临床实践，期待III期临床研究的结果证实。 目前对于EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼联合EGFR TKI只获得ESMO指南1A类推荐，中国并没有推荐。 三代EGFR TKI FLAURA研究 研究纳入EGFR突变，既往没有接受全身抗肿瘤/EGFR-TKI治疗的患者。随机分为两组，一组接受三代TKI药物奥西替尼，另一组接受吉非替尼或厄洛替尼，主要研究终点是PFS（研究中评估）。结果显示，奥希替尼的PFS为18.9个月，优于吉非替尼或厄洛替尼的10.2个月；奥希替尼的ORR为80%，吉非替尼或厄洛替尼为76%。 美国FDA已经将奥希替尼纳入快速审批通道。 耐药后治疗 一线治疗中EGFR TKI的治疗效果很好，但是会出现耐药。经过多年研究，一二代EGFR TKI耐药的相关分子机制已经基本清楚，其中约50%-60%的患者在一二代EGFR TKI耐药后出现继发T790M突变，还有部分出现HER2扩增、BRAF、PIK3CA等分子或表型转化。 AURA3研究 研究针对一二代EGFR TKI耐药后T790M ，采用奥希替尼vs含铂双药进行比较研究，主要研究终点PFS。结果显示，奥希替尼治疗的中位PFS为10.1个月，优于含铂双药的4.4个月；奥希替尼的ORR为71%，优于含铂双药的31%。 这个研究显示，对于一二代EGFR TKI耐药后出现T790M突变的患者，奥希替尼是目前的标准治疗。 一二代EGFR-TKI的临床治疗失败模型 对于一二代EGFR TKI治疗失败耐药机制不明或T790M-的NSCLC患者主要分为三个类型，局部进展型、缓慢进展型、快速进展型。 局部进展型指的是疾病控制≥3个月，颅外孤立进展或颅内进展，且症状评分≤1。针对这些患者可以继续TKI治疗，加复发局部治疗。研究显示，对这些患者进行继续TKI治疗，加复发局部治疗，可以使PFS延长4-7个月。 缓慢进展型是疾病控制≥6个月，与以前相比肿瘤负荷轻微增加，症状评分≤1。这些患者可以继续TKI治疗。研究显示，继续TKI治疗PFS可以延长约3个月。 快速进展型是疾病控制≥3个月，与以前相比肿瘤负荷快速增加，症状评分为2。治疗应该改换化疗。 三代EGFR TKI耐药机制 三代EGFR TKI耐药机制还不完全明确，且更为复杂，除了EGFR的T790M、C797S突变，还会有其他突变。 一二代EGFR TKI耐药后，使用三代TKI治疗后，在65%的患者中发现耐药，耐药机制涉及9个基因；21%患者存在多种耐药机制。三代TKI耐药后情况更加复杂，处理时更加棘手，往往一个分子靶向治疗的效果有限，需根据多个基因进行分子靶向联合治疗。 小结 对于一二代EGFR TKI耐药后出现T790M突变的患者，可以采用三代奥希替尼。奥希替尼治疗再次耐药后，虽然目前对其耐药机制有一定了解，但临床推荐进行化疗。
对于使用TKI联合抗血管生成治疗耐药的患者，可以进行继续TKI±局部治疗或化疗。耐药后有明确T790M突变的患者，可以选择三代TKI治疗，T790M突变野生型患者可以选择化疗。(完） |
|
|
