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随着基础研究的进展及对肺癌分子生物学分型的不断探索，目前已发现(NSCLC是由多种不同基因类型组成的肿瘤，尤其是肺腺癌。2011年ASCO年会上Kris M代表美国肺癌突变联盟（LCMC）报道的研究显示欧美人肺腺癌中60%存在驱动基因，常见的突变类型分别为KRAS，EGFR突变、ALK重排、BRAF及HER-2突变等，且驱动基因具有互排性，重叠存在的不足3%。随后Seo JS报道了东亚韩国人肺腺癌中的数据；其中87%存在驱动基因，最常见的突变类型分别为EGFR，K-RAS突变，ALK重排等。针对特定驱动基因改变的晚期NSCLC肺癌患者，接受相应的靶向治疗可明显改善患者的生存时间。2013年美国肺癌突变联盟（LCMC）在世界肺癌大会（WCLC）上报道了他们研究的生存数据证明了此点2，，在577例存在驱动基因的晚期NSCLC腺癌患者中，其中264例接受了相应靶向治疗的患者，OS 3.5年，而313例未接受靶向治疗的患者中位OS仅2.4年，非常类似于另外361例未发现驱动基因患者的中位生存2.1年。这也说明了针对驱动基因治疗的合理性。 在肺癌靶向治疗的探索中，EGFR突变驱动基因的发现及相应靶向治疗药物EGFR-TKI的问世，是晚期NSCLC治疗历史上的一个里程碑事件。EGFR突变是最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右。目前八项Ⅲ期临床研究4～11证实，EGFR突变的晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗，与传统的含铂双药化疗方案相比，可明显改善患者的ORR及PFS，更重要的是将具有EGFR突变的晚期NSCLC的中位生存延长至20～30个月。所以EGFR-TKI也是这部分患者最重要的治疗。然而与化疗药物相似，EGFR-TKI治疗也存在耐药问题。临床上EGFR突变晚期NSCLC在EGFR-TKI一线治疗9～13个月后，通常会因TKI获得性耐药而出现疾病进展。目前TKI获得性耐药定义采用的是2010年由Jackman提出的标准12， 即患者存在EGFR基因敏感性突变，TKI治疗有效（RECIST标准达到CR,PR或SD超过6个月），在单一TKI持续治疗中疾病进展。TKI耐药进展后的治疗是临床实践中医生非常关注的问题，但目前还缺乏标准统一的治疗方案。 对于单个转移灶的局部进展，临床通常会采取继续TKI联合局部治疗手段，而对于多个转移灶的广泛进展，临床一般会选择：继续TKI治疗、换用化疗、化疗联合TKI、或进入针对耐药分子机制新药临床试验等不同的治疗方式。
众所周知，基于传统化疗制定的肿瘤反应评估标准RECIST，用于靶向药物疗效判断时有一定的局限性。在临床实践中，有时医生也会对仅出现影像学RECIST评估的PD，而无临床症状加重或多器官转移的患者，选择继续TKI治疗一段时间从而推迟换药时间，那么这种基于临床实践经验的治疗模式，能否通过延长TKI的治疗时间从而最大化患者的临床获益？2013年日本的Nishino报道了335例吉非替尼治疗进展以后的回顾性研究，结果显示93例疾病进展以后继续用TKI患者的中位生存为1016天明显好于242例疾病进展以后未继续用TKI的797天（P=0.035）。而在疾病进展以后采用一个以上化疗方案后再用吉非替尼的比未再用吉非替尼的中位生存明显的长。类似的回顾性研究有许多，基本上都是疾病进展以后继续用一段或再用的比停用的获益更多。2014年ESMO大会上韩国研究者Park报道的一项Ⅱ期、单臂，前瞻性研究ASPIRATION14，评价了厄洛替尼一线治疗EGFR突变NSCLC在RECIST标准评估进展后继续治疗的疗效和安全性。 研究入组了207例EGFR突变阳性的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要终点为PFS1；次要终点为PFS2（RECIST评价PD后，继续接受厄洛替尼治疗直至临床医生评估的停药/PD）。结果显示， 171例RECIST评估PD患者中， 93例在出现疾病进展后继续接受厄洛替尼治疗直至医生评估的进展或毒性反应而停药。中位随访213天，中位PFS1为11.0个月，中位PFS2为14.1个月。在疾病进展后接受厄洛替尼治疗的患者中，PFS1和PFS2之间差异为3.1个月，这段时间是RECIST进展和医生停药的时间差；OS数据尚不成熟。ASPIRATION研究数据表明，在RECIST进展后继续用厄洛替尼可能是一种可行的治疗选择，然而关键问题在于，如何筛选PD后可从TKI继续治疗中获益的最佳患者亚群？另外这种推迟换药的时间能否最终转化为OS获益？这都需进一步的临床研究去探索。
2014年ESMO大会上报道的另一项III期、双盲多中心临床研究IMPRESS15，评估了EGFR突变晚期NSCLC在一线吉非替尼治疗进展后，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞（cis / pem）（G）VS安慰剂联合顺铂/培美曲塞（P）的疗效和安全性。研究共入组265例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR突变IIIB/Ⅳ期NSCLC患者，随机分组，接受G或P治疗（吉非替尼250mg /天或安慰剂; 联合cis75mg/ m2/pem 500 mg/m2）。主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性等。基线特征方面两组基本均衡，结果显示：两组中位PFS均为5.4个月，无统计学差异。两组ORR和DCR也无明显差异，OS数据尚不成熟。P组OS较G组有延长的趋势，后续治疗方面两组不均衡，P组接受后续治疗的比例更高。安全性方面最常见的不良事件（AE）是恶心和食欲下降，未发现间质性肺病，G组中1/2级的胃肠道毒性增加。IMPRESS研究是第一项证实EGFR-TKI获得性耐药后，持续TKI联合化疗对比单纯化疗，未能带来更多临床获益的III期临床研究。虽然该研究设计上较单一，如TKI耐药人群未细分等问题，但基于目前的IMPRESS结果，不支持一线TKI治疗PD后（RECIST标准）在含铂双药化疗的基础上联合TKI同步治疗。当然，TKI进展后化疗与TKI序贯治疗模式是否能带来更多临床获益，尚需进一步的研究探讨。
关于TKI耐药分子机理，2011年Sequist报道的研究16显示，晚期NSCLC患者TKI耐药后最常见的基因改变包括20外显子T790M耐药突变，MET扩增，PIK3CA，还有14%患者出现SCLC病理类型的改变。2013年ASCO大会报道的另一项研究17显示，31例EGFR突变肺腺癌患者一线TKI治疗进展后，再次活检发现31例患者在保留原突变基础上，16例出现T790M，4例MET扩增，4例HER2扩增，3例转化为SCLC。其他研究和这两项连续检测的研究都显示T790M是最常见的TKI耐药分子改变，约占耐药的50%以上。目前针对耐药的新药临床试验最成功的也是针对T790M突变的第三代TKI的研究。 目前常见的在研第三代TKI包括AZD9291、CO1686及HM61713。2014年ASCO大会报道了一项AZD9291治疗TKI耐药NSCLC患者临床活性的Ⅰ期临床研究18。研究在剂量递增阶段入组31例既往TKI治疗后进展的NSCLC患者，探索20mg、40mg、80mg、160mg和240mg剂量组的疗效与安全性。在扩展研究阶段研究入组201例TKI耐药患者，再次活检明确T790M状态（+/-），分析AZD9291各个剂量组的疗效与安全性。主要终点为TKI耐药患者的安全性与耐受性，次要终点包括MTD、药代动力学（PK）和初步疗效。结果显示： AZD9291治疗既往TKI耐药患者具有令人鼓舞的疗效，205例疗效可评估患者ORR达到53%，其中耐药后出现T790M突变患者的ORR为64%，优于T790M野生型患者的ORR。中位PFS尚未达到，从生存曲线图上看T790M突变的PFS明显优于T790野生型的患者。安全性方面，AZD9291治疗没有出现剂量限制性毒性，也没有出现最大耐受剂量。基于Ⅰ期临床研究令人鼓舞的疗效，AZD9191将在后续的AURA系列Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中进一步评估AZD9291治疗T790 M突变NSCLC的疗效与耐受性。日前美国FDA也宣布将优先审阅AZD9291用于TKI耐药后T790M突变NSCLC的研究，加快上市进程。CO1686（Rociletinib）是另一个第三代EGFR-TKI，前期研究显示对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均表现出强效的抑制作用。2014年ASCO大会报道了CO1686治疗既往TKI治疗耐药的NSCLCⅠ/Ⅱ期临床研究19。研究入组72例EGFR活性突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治疗失败，T790M耐药突变者。Ⅰ期临床研究主要终点为安全性和PK。Ⅱ期临床研究主要终点为ORR和DOR。结果显示：CO1686耐受性良好，仅4%患者出现皮疹（1级），但值得注意的是有55%患者出现血糖升高，具体机理尚不清楚。40例可评估疗效的T790M突变患者ORR达到58%，中位PFS尚未达到，据目前估计PFS>12个月。基于Ⅰ/Ⅱ期临床研究中CO1686对TKI耐药后T790M突变患者的良好疗效和安全性，将在后续的TIGER系列临床研究中进一步评估CO1686治疗T790 M耐药突变NSCLC的疗效与耐受性。 除了T790M外，针对其他TKI耐药分子机制如MET扩增、HER2扩增、PIK3CA突变等，目前也有很多正在进行中的临床研究20，比如针对MET扩增，采用INC280+吉非替尼；针对HER2扩增，采用阿法替尼或Dacomitinib；针对PIK3CA的BKM120＋厄洛替尼等。期待这些探索能为将来的根据TKI耐药分子机理的靶向治疗提供更精确的指导方案。
2014年ASCO大会报道的一项研究21通过获得性耐药后的连续活检，观察到NSCLC 耐药后在治疗过程中的机制不断的发生改变；包括T790M的状态也有改变。这也提示连续活检是重要的。目前在连续活检探索方面，血液EGFR动态监测由于取材方便可行等优势一直是个热点。2014年报道的一项研究22采用数字PCR技术动态监测血浆EGFR及耐药基因的变化。研究观察了2例接受厄洛替尼一线治疗患者血浆EGFR水平的动态定量变化，及T790M的血浆动态变化。结果显示TKI治疗过程中随着血浆EGFR水平的再次升高，血浆T790M水平也逐渐升高，在RECIST评估PD前血浆已经可监测到T790M水平。 综上所述，依据目前的循证医学证据，对于TKI耐药后的广泛进展，部分患者在RECIST进展后继续TKI治疗是一种可行的治疗策略，但能否转换成OS获益尚需继续探讨研究，另外潜在获益亚群的选择也是一个关键问题；换用化疗是目前TKI耐药后的一种标准治疗方案，但不推荐化疗基础上联合TKI同步治疗，序贯治疗是否可行尚需探索；从目前的新药临床研究看，针对TKI耐药基因变化选择相应的治疗是更为合理的治疗策略，推荐二次活检或血液连续活检明确耐药分子机制，选择相应的靶向药物或进入新药临床研究，则是未来的方向所在。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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