【原】EGFR-TKI耐药后的治疗

        作为EGFR 基因敏感突变患者全程管理的重要环节，EGFR-TKI 耐药后的治疗对近期缓解乃至总生存均有着切实的影响。由于没有明确标准的治疗模式，临床医生往往会陷入“选择性障碍”。近年来，获得性耐药机制及个体化治疗的相关研究不断推陈出新，为临床实践的规范化提供了循证医学证据。针对这一热点问题，我们参照刘晓晴教授团队最早于2011 年CSCO 大会中提出的理想与现实治疗理念进行梳理并汇总如下。

专家共识建议对EGFR-TKI 获得性耐药的突变型肺癌，再次活检以明确耐药的具体机制。现有研究显示EGFR-TKI 耐药大致可分为4 类：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。

 

理想状态下依据耐药分子机制选择针对的靶向治疗

        50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究认为T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。

• AZD9291 是第三代、不可逆的选择性EGFR-TKI。2015 年NEJ杂志一项I 期临床研究结果，127例可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS 9.6个月。显著优于T790M 野生型患者的RR 21%，PFS 2.8 个月。该研究提示AZD9291 对EGFRTKI耐药的患者具有高度的选择性与疗效，FDA 已批准该药上市，作为一代TKI 药物耐药后治疗。

• 另一种第三代药物是ro⁃ciletinib（CO-1686），130 例入组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%，显著优于T790M 野生型的29%。中位PFS 预计＞12 个月，无中枢神经系统转移者为10.3 个月。

        5%~20%的EGFR-TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。

• INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 大会报道的I 期临床研究入组41 名患者中，有6 名出现了局部缓解，5 名在入组前接受过EGFR-TKI 药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。

• Crizotinib 的作用靶点有EML4- ALK，ROS- 1 和c- MET。一项来自吴一龙教授团队研究显示，11 例c-MET 过表达的继发性耐药患者给予Crizotinib 联合EGFR- TKI 治疗，RR 为45.5%，SD 54.4%。

        另外BRAF 基因突变、HER-2 基因扩增、PIK3CA 基因突变等均是耐药的机制。针对BRAF 突变，给予Dabrafenib；针对HER2 扩增，采用阿法替尼或Dacomitinib；针对PIK3CA 突变给予BKM120+厄洛替尼等分子靶向治疗策略。期待这些探索性研究能为将来根据EGFR-TKI耐药分子机理的靶向治疗提供更精确的指导方案。

        关于表型改变，有报道显示，由肺腺癌转变为SCLC 的患者对依托泊苷+铂类方案敏感，但预后较差。而针对EMT 的研究显示，Axl 阻滞剂SGO-7079联用厄洛替尼可以逆转厄洛替尼在间质型细胞系中的耐药。

 

现实世界里按照临床进展模式予以个体化治疗

【对于局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可以继续靶向治疗联合局部治疗】

        美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。Weickhardt 等报道了25 例患者靶向治疗出现脑或脑外耐药进展后，继续TKI 基础上予以局部处理后中位PFS 6.2 个月。

【对于广泛进展，未能明确耐药机制的，现有循证医学证据推荐铂二联方案化疗作为一线EGFR-TKI 耐药后疾病进展患者的标准治疗。然而对于是否在单纯化疗基础上继续原EGFR-TKI 治疗仍存有争议】

        IMPRESS 研究不推荐继续使用，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ 期全球多中心临床试验，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR 基因敏感突变的局部晚期/转移性NSCLC患者，随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善；中位PFS 均为5.4 个月。OS 数据暂不成熟（33% 患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS。

        然而更多的临床回顾性研究则显示首次EGFR-TKI 治疗获益的患者，RECIST 标准PD后，继续治疗或二次挑战比那些停用TKI 的患者有更显著的生存获益。

        2014 年ESMO 年会上报道的一项Ⅱ期单臂前瞻性研究ASPIRATION：评估厄罗替尼一线治疗EGFR 基因突变NSCLC，进展后继续使用的疗效和安全性。第一个PFS 的节点是由RECIST 标准来定义，第二个PFS 的节点是由医生判断停止药物来定义。共纳入了207 名患者，其中93 例在进展后继续给予了厄罗替尼治疗。这部分患者PFS1 中位时间11 个月； PFS 2 中位时间14.1个月，意味着患者在进展后继续服用TKI ，无疾病进展生存会再有3.1 个月的获益。由此来看，首次耐药后EGFR-TKI 究竟是继续使用还是放弃，亦或是间隔一段时间后二次挑战，除了RECIST 标准，我们还需要参考更多的个体化因素，诸如：进展速度（爆发或缓慢），临床症状（稳定或恶化），药物的耐受性等，从而做出个体化的选择。

 

理想到现实的距离

        标志分析在2015 年世界肺癌大会中公布，研究者发现血浆未检测到T790M 的患者，化疗联合吉非替尼具有改善PFS的趋势。这提示根据耐药分子机制调整EGFR 突变肺癌患者进展后的化疗策略。

        采用数字PCR 技术可以动态监测血浆EGFR 及耐药基因的变化。2014 年的一项研究观察了接受厄洛替尼一线治疗患者血浆EGFR 基因突变水平的动态定量变化，及T790M 的血浆动态变化。结果显示血浆T790M 水平在EGFR-TKI 治疗过程中的变化，从不可测得到可测出并逐渐升高，在RECIST 评估PD数月前血浆已经可监测到T790M 水平。然而这种耐药基因的实时监测，对于临床治疗策略调整价值几何，仍需进一步探讨。

小结

EGFR 突变患者进展后的最佳治疗策略是一个复杂的问题，无论是理想的依据耐药机制的分子靶向治疗，亦或是现实的依据进展模式的局部治疗或化疗，他们并不是孤立的。我们需要综合考虑影像学、临床症状、分子机制等多个因素，从全程化管理的视角去选择个体化治疗。在精准医疗的大环境里，既要活在当下，也要坚持理想，知行合一，从而实现患者生存的最大化。

来源：肿瘤医学论坛2016年04期