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EGFR突变超过200种，分为常见突变和少见突变。少见突变约占10%，需明确少见突变的预后和预测价值。从各种病例报道、回顾性研究和合并分析中，可看到少见突变的生物学行为和对治疗反应。  EGFR18号外显子 EGFR 18号外显子突变占EGFR基因突变的4.1%，其中G719X、E709X、V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P突变均对EGFR-TKI治疗有反应。 G719X点突变是EGFR18号外显子最常见的突变，目前研究显示其对一代EGFR TKI的反应率为35%~37%。 EGFR18号外显子第二大最常见的突变是E709X突变，与G719X突变类似，阿法替尼同样也在E709X突变患者中观察到良好的治疗反应（治疗失败时间>12个月），肿瘤病灶可见到明显缩小。 EGFR 19号外显子 关于EGFR 19号外显子少见突变的报道较少，其中K757R、E746G、L747F、P733L、19号外显子插入突变为敏感突变，而D761Y、E746V、L747S为耐药突变。 1、研究发现携带EGFR L858R点突变的患者吉非替尼靶向治疗40个月后出现耐药，耐药后发现其携带L747S点突变，使用厄洛替尼靶向治疗获得了6个月PFS，且体外研究显示L858R-L747S-EGFR突变细胞对加大剂量的吉非替尼或厄洛替尼有部分反应。 2、另一项研究发现一名携带EGFR21号外显子L858R点突变的NSCLC患者接受吉非替尼治疗13个月后出现脑转移，脑部肿块切除后基因检测示D761Y突变，体外研究示L858R-D761Y-EGFR突变细胞对吉非替尼的敏感性较L858R-EGFR细胞降低2倍。  EGFR 20号外显子 研究显示一例携带S768I基因突变的NSCLC患者，厄洛替尼靶向治疗后病灶缩小40%，疗效持续8年；另一例携带S768I突变的肺癌患者埃克替尼靶向治疗31个月后病灶仍保持稳定（SD）。 相对于一代EGFR-TKI，S768I突变可能对阿法替尼较为敏感，研究发现S768I突变患者对阿法替尼的客观反应率为61%，中位PFS可达14.7个月。 EGFR 20号外显子点突变（T790M）和EGFR 20号外显子插入（D770_N771insNPG）突变已被证实与EGFR-TKI耐药有关。 EGFR 20号外显子T790M突变为NSCLC主要的耐药突变，NCCN及中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南（CSCO）均推荐其标准治疗为奥西替尼。 EGFR 20号外显子插入突变的患者对EGFR-TKI治疗的反应取决于插入的类型和位置。EGFR 20号外显子密码子763和764之间的插入会引起C螺旋的显著重排，显着降低药物亲和力；密码子764至770间的插入、密码子773至775区域的插入可致药物结合口袋的作用变小，阻碍与厄洛替尼的结合；但A763_Y764insFQEA、A767_S768insTLA，V765insHH和M766_A767insAI等插入突变未见TKI抵抗的相关报道。研究显示携带V765insHH和M766_A767insAI突变的肺癌患者对一代EGFR TKI治疗有良好的反应。另一项研究显示3例携带EGFRA763_Y764insFQEA突变的NSCLC患者使用厄洛替尼治疗后影像学达到稳定，原因可能为此序列的改变可使β3-αC环变成更长的环，而β3-αC环是外显子19缺失突变的位点，使得A763_Y764insFQEA在结构上更接近于19号外显子缺失突变。 EGFR 21号外显子 L861Q的突变约占EGFR突变的2%，NCCN指南归其为TKI敏感突变之一。研究表明携带L861Q突变的患者经吉非替尼治疗后呈现出较差的PFS（分别为1.9和2.0个月），而携带L861Q突变的患者阿法替尼治疗后PFS为8.2个月，OS可达17.1个月。可见，L861Q突变对阿法替尼治疗更敏感。 EGFR 21号外显子V848I突变对EGFR-TKI的治疗有部分反应，携带EGFR外显子21号外显子L858R和V843突变的晚期NSCLC患者，化疗后出现肿瘤转移，使用厄洛替尼治疗获得了9个月的临床疗效。 研究显示携带EGFR21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者，使用吉非替尼治疗两年后出现耐药，在进展后的胸腔积液中发现T854A突变。 复合少见基因突变 EGFR复合突变在EGFR基因突变的NSCLC患者中发生率约6.6%。合并G719X/L861Q等少见突变的复合突变比具有单个少见突变的患者有更好的PFS，可能的原因是这些不常见的突变驱动肿瘤细胞生长的能力较弱，需要与另一突变共同存在增强其驱动肿瘤细胞生长的能力。 1、S768I突变可能会提高EGFR-TKI的敏感性，研究显示G719X-S768I突变的患者较L858R-S768I突变的患者客观反应率有所增加（74.9%比60.0%）。 2、E709X突变可能会降低了G719X对一代EGFR-TKI的敏感性，研究发现一例携带G719S-L861Q突变的患者一代EGFR-TKI治疗获得了65个月的惊人PFS，而另一例携带G719X-E709A突变的NSCLC患者一代EGFR-TKI治疗的PFS仅有6.3个月。 3、EGFR 21号外显子L833V突变常合并H835L突变以复合的形式存在。携带H835L合并L833V复合突变的肺癌患者予以吉非替尼治疗PFS可达394天，对阿法替尼的疗效甚至达到了部分缓解。 4、首次报道了一例合并EGFR 18号外显子E709K突变、EGFR 21号外显子L833V、H835L突变的NSCLC患者，使用阿法替尼治疗2个月后，患者病灶有所缩小。 EGFR少见突变患者对一代EGFR-TKI的治疗疗效较经典突变者差，但部分高于野生型患者。二代EGFR-TKI如阿法替尼在部分EGFR基因少见突变中的活性较一代EGFR-TKI的高。不同种类的少见突变或同一种少见突变不同突变位点可致靶向治疗反应不同。EGFR少见突变常存在于复合突变当中，不同组合的复合突变对EGFR-TKI的疗效有差异。 参考文献：王鸯, 李敏, 胡成平. 非小细胞肺癌EGFR基因少见突变及靶向治疗进展 [J] . 中华医学杂志,2019,99( 2 ): 154-157. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.02.016 |
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