重磅！Poziotinib的作用机制及II期临床研究的初步结果在线发表于《Nature Medici...

2018年5月，我们发表了《Poziotinib给EGFR 20 Mut型的NSCLC患者带来了新的希望》一文，引来一阵热议，毕竟目前临床上针对EGFR/HER2 20号外显子突变型的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的有效治疗手段还比较有限。近期，Poziotinib（HM781-36B）的作用机制及在EGFR基因第20号外显子突变型的NSCLC患者中的II期临床研究的初步结果在线发表于《Nature Medicine》(IF=32.621) [PMID:29686424]。

约10–12%的EGFR突变型NSCLC患者为“EGFR 20号外显子框内插入变异”型患者，他们对目前已经获得FDA批准的EGFR-TKIs通常不敏感（对于EGFR 20号外显子插入变异的患者，历史数据显示他们接受吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼的一线治疗的总体有效率约为3-8%）。此外，约3%的NSCLC患者携带HER2突变，这其中约90%的为HER2基因第20号外显子突变型患者。总体而言，在所有的NSCLC患者中，EGFR/HER2第20号外显子突变型患者约占4%；尽管阿法替尼在HER2突变型的小鼠模型中显示出了一定的有效性，但目前的数据显示靶向HER2的HER2-TKIs（阿法替尼（Afatinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、来那替尼（Neratinib）、Dacomitinib）在HER2突变型的肿瘤患者中的有效性有限，许多研究报道客观缓解率低于40%。

3D建模显示，EGFR 20号外显子插入突变所造成的“药物结合口袋”（Drug Binding Pocket）比起与奥希替尼相结合的EGFR T790M突变受体及EGFR L858R/T790M突变受体的“口袋”更小，“空间位阻”影响了第三代EGFR-TKIs与EGFR 20号外显子突变受体的结合能力；但Poziotinib比奥希替尼更小，且柔韧性更高，这使得它能结合到EGFR 20号外显子突变受体的“结合口袋”。对EGFR D770insNPG与Poziotinib/阿法替尼的3D建模显示，“P环”移动至“药物结合口袋”中，使得Poziotinib比起阿法替尼，与“口袋”结合得更紧密；结构建模的计算显示，Poziotinib比起阿法替尼，与“口袋”结合的自由能也更低。

对野生型HER2与奥希替尼的3D建模显示，野生型HER2的“药物结合口袋”比起HER2 A775insYVMA的“结合口袋”更大，因此Poziotinib能紧密结合在HER2 A775insYVMA的“药物结合口袋”中，并克服了20号外显子插入变异所带来的结构改变。

体外研究与PDX模型研究及基因工程改造的小鼠模型研究均显示，Poziotinib比起FDA已经批准的EGFR-TKIs，对于EGFR/HER2 20号外显子突变型的NSCLC具有更好的抑制效果。1名携带HER2 20号外显子插入变异HER2 A771insAYVM的65岁女性非吸烟的IV期肺腺癌患者接受Poziotinib的治疗，肿瘤缩小，且cfDNA中的HER2 A771insAYVM变异丰度从2.4%降低到检出限以下（<0.3%）。一项II期临床研究（NCT03066206）的初步结果显示：在接受Poziotinib的治疗的最初11名EGFR 20号外显子突变型NSCLC患者中，确定的客观缓解率达到了64%。这些初步的研究结果表明，Poziotinib是一个临床高度有效的EGFR与HER2 20号外显子突变抑制剂。

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参考资料：

1. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z,Carter BW, Zhang S, Liu S, Li S, Chen T, Poteete A, Estrada-Bernal A, Le AT,Truini A, Nilsson MB, Sun H, Roarty E, Goldberg SB, Brahmer JR, Altan M, Lu C,Papadimitrakopoulou V, Politi K, Doebele RC, Wong KK, Heymach JV. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med. 2018 May;24(5):638-646. PMID:29686424.