WCLC 2019∣EGFR 20号外显子插入突变又有哪些新进展？

当前肺癌的治疗方式主要包括手术，放化疗，靶向和免疫治疗等，尤其是靶向治疗，因其疗效好，副作用低，而成为很多患者的一线治疗选择。其中，针对EGFR突变的靶向药物占据了肺癌靶向治疗的半壁江山，比较常见的基因突变是19号外显子区域缺失，以及21号外显子L858R点突变，对于这两类突变的患者，使用EGFR-TKIs，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼治疗是有效的。今天我们要介绍的是一种不常见的EGFR基因突变—20号外显子插入突变（Ex20Ins），有幸邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院王俊丰主任，从刚刚开完的WCLC大会中寻找答案，探索Ex20Ins靶向治疗最新进展。

专家介绍

1.

中国NSCLC患者EGFR突变发生频率

PIONEER研究（NCT01185314）是首个关于EGFR突变率流行病学的研究，纳入了中国大陆的17家医院，入组患者为新诊断晚期（IIIb/IV期）NSCLC患者，所有患者未经治疗。研究结果显示，中国NSCLC患者中EGFR突变率为50.2%，其中最常见的突变是19号外显子缺失和L858R点突变，分别在182例（24.6％）和169例（22.8％）患者中观察到。对于携带这两类变异的患者，有很多EGFR-TKIs可以使用，包括一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代EGFR-TKIs阿法替尼、达克替尼和三代EGFR-TKIs奥希替尼。

图1 中国大陆EGFR突变频率

PLoS One. 2015 Nov 23;10(11):e0143515.

在372名EGFR突变阳性患者中，346名患者（46.7％）只携带敏感突变，16名患者（2.2％）只携带耐药突变，10名患者（1.3％）同时携带敏感和耐药突变¹。

EGFR Ex20Ins是EGFR突变的第三大变异，占EGFR所有突变的4%²，在西方人群中比例为4%-12%。EGFR Ex20Ins在分子水平上是异质性的，在EGFR蛋白的氨基酸残基762和774之间，框内插入或重复3至21bp（对应于1至7个氨基酸）³。

图2 EGFR Ex20Ins类型

Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5.

2.

EGFR Ex20Ins发展历程

Ex20Ins组成型激活EGFR，但与经典的EGFR激活突变不同，Ex20Ins与目前临床可用的EGFR抑制剂的原发耐药相关。携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者，对厄洛替尼、吉非替尼和第二代EGFR-TKIs阿法替尼的缓解率较低，在3-8％之间，因此，对携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者来说，治疗选择有限。近年来，临床前研究已经确定了EGFR-TKI在携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者中失败的原因，并开发了几种候选抑制剂，选择性地靶向EGFR Ex20Ins⁴。

图3 NSCLC患者EGFR Ex20Ins的发展过程

Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5.

2019年v7版NCCN非小细胞肺癌指南指出：大多数EGFR Ex20Ins与EGFR-TKIs耐药有关，除了一个罕见的EGFR Ex20Ins—p.A763_Y764insFQEA。

图4 NCCN指南NSCLC EGFR突变检测原则

Non-Small Cell Lung Cancer Version 7.2019 — August 30, 2019

3.

EGFR Ex20Ins治疗选择

3.1 Osimertinib单药治疗携带EGFR Ex20Ins的中国NSCLC患者，疗效显著

6例携带EGFR Ex20Ins的中国IV期肺腺癌患者，在2017.08.28-2018.04.30之间接受Osimertinib单药治疗，中位随访6.2个月。在Osimertinib治疗前，患者1-4出现肺和胸膜的转移，患者5被诊断为脑转移，患者6被诊断为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。中位随访时间为6.2个月，结果表明mPFS为6.2个月（95% CI 5.0-12.9个月，范围为4.9-14.6个月）⁵。4例患者PR，2例患者SD。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治疗，而其他4名患者疾病进展（PD）而停止用药。

图5 突变特征和Osimertinib治疗结果

BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

3.2 Osimertinib联合Necitumumab治疗携带EGFR Ex20Ins的西方NSCLC患者，具有临床活性

WCLC：MA09.02- In Vivo and Early Clinical Activity of EGFR Monoclonal Antibody and Osimertinib in EGFR Exon 20 Insertion NSCLC

汇报作者：J. Riess

汇报时间：2019年9月8日  15:20-15:25（当地时间）

汇报类型：Mini Oral Session

在临床前模型中Osimertinib靶向Ex20Ins突变，显示出抗癌活性，并且正在进行临床试验。新一代EGFR-TKI和EGFR单克隆抗体的组合可以增强靶向EGFR Ex20Ins的抗癌活性。本研究探索EGFR单克隆抗体Necitumumab是否增强Osimertinib在EGFR Ex20Ins突变的NSCLC患者中的活性。

研究方法：

图6 试验设计方案

研究结果 

1. Osimertinib和Necitumumab治疗EGFR Ex20Ins突变的NSCLC患者，显示出临床活性。8位患者治疗疗效可评估，2位患者缓解。

图7 Osimertinib和Necitumumab治疗疗效

22例PR患者CT图像

图8 缓解患者CT扫描

研究结论 

在I期研究中，Osimertinib和EGFR单克隆抗体Necitumumab在EGFR Ex20Ins NSCLC中显示出临床活性。

3.3 Poziotinib治疗携带EGFR Ex20Ins的西方NSCLC患者，具有临床活性

WCLC：MA09.03-Identification of Mechanisms of Acquired Resistance to Poziotinib in EGFR Exon 20 Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

汇报作者：Yasir Y. Elamin

汇报时间：2019年9月8日  15:25-15:30（当地时间）

汇报类型：Mini Oral Session

研究背景：

EGFR Ex20Ins限制大分子抑制剂的结合。临床前研究表明Poziotinib可以避免这些空间变化，是EGFR Ex20Ins的有效抑制剂，Poziotinib抑制携带EGFR Ex20Ins的NSCLC细胞系的IC50比其他TKI低几倍。

图9 Poziotinib IC₅₀

研究结果  

II期试验中（NCT03066206），44例可评价的患者，Poziotinib的最佳客观缓解率为55％，确认的ORR为43％，50例患者mPFS为5.5个月。

图10 Poziotinib疗效

研究结论  

Poziotinib治疗携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者，具有临床活性。

3.4 JNJ-61186372治疗携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者，获得临床缓解

WCLC：P1.01-94 JNJ-61186372, An EGFR-cMET Bispecific Antibody, In EGFR Exon 20 Insertion-driven Advanced NSCLC

汇报作者：J. Yun

汇报类型：POSTER

研究背景

JNJ-61186372（JNJ-372）是靶向EGFR和cMet受体的双特异性抗体，目前正在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行首个人类研究。初步的临床数据表明JNJ-372治疗携带不同EGFR突变的NSCLC患者，疗效良好，包括Exon20ins，赋予EGFR-TKI原发性耐药。

研究方法：

携带Ex20Ins的NSCLC患者，JNJ-372，静脉注射，第1周期每周1050 mg，4周为一周期，然后每两周注射一次。

研究结果 

两名携带EGFR Ex20Ins患者（P772_H773insPNP和H773delinsNPY）治疗13和22个周期后，继续用药，表现出持久的临床获益，肿瘤体积缩小分别为23％和63％。

研究结论 

在携带EGFR Exon20ins NSCLC患者中，JNJ-372表现出临床反应。

3.5 TAK-788治疗携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者，获得临床缓解

WCLC：P1.01-127 Antitumor Activity OF The Oral EGFR/HER2 Inhibitor TAK-788 In NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions

汇报作者：G. Riely

汇报类型：POSTER

研究背景：

目前批准的EGFR-TKIs在EGFR Ex20Ins患者中基本无效，mPFS约为2个月。正常组织中抑制野生型EGFR与剂量限制性毒性相关。本研究报告NSCLC患者口服EGFR/HER2抑制剂TAK 788（NCT02716116）的I/II期开放标签、多中心研究结果。

图11 TAK-788对EGFR Ex20Ins的临床前抑制特征

研究方法：

图12 口服TAK-788 临床I/II期试验 (NCT02716116)设计

研究结果 

1. 28位携带EGFR Ex20Ins的患者，口服TAK-788，每天160 mg, 数据截止时，14 位患者(50%)仍然接受治疗。中位治疗时间为7.9个月(0.7–15.9+)。

图13 患者基线特征

2 .数据截止时，12例患者缓解，ORR为43%，DCR为86%，中位从治疗至缓解的时间为1.8个月，mPFS为7.3个月。

注：CNS：脑转移

图14 TAK-788治疗携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者的疗效

肿瘤病灶中位最佳百分比变化：-32.5％（-100％-26.3％），在不同类型的EGFR Ex20Ins中观察到对TAK-788的反应。

图15 TAK-788治疗携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者的疗效

研究结论 

1. TAK-788以推荐的II期剂量（160 mg每天）在EGFR Ex20Ins患者中显示出抗肿瘤活性，确认ORR为43％，所有患者mPFS为7.3个月，包括基线中枢神经系统（CNS）转移的患者。

2. TAK-788可以治疗携带不同类型的EGFR Ex20Ins患者。

3.6 病例报告：一例携带EGFR Ex20Ins（A763_Y764insFQEA敏感突变）的NSCLC患者，接受Osimertinib治疗，获得临床缓解

WCLC：P1.14-52 Clinical Response To Osimertinib In A Patient With Metastatic NSCLC Harboring EGFR A763_Y764INSFQEA Exon 20 Insertion Mutation: A Case Report

汇报作者：G. Bravo Montenegro

汇报类型：POSTER

研究背景:

临床前数据表明EGFR A763_Y764insFQEA突变与EGFR-TKI治疗的敏感性相关。一些病例报告显示，EGFR A763_Y764insFQEA突变患者可能对一代和二代EGFR-TKI有反应。然而，尚未描述第三代EGFR-TKI Osimertinib对EGFR A763_Y764insFQEA突变的疗效。本研究报道了一位转移性、携带A763_Y764insFQEA突变的NSCLC患者，接受Osimertinib治疗的疗效。

病例描述:

一名56岁、从不吸烟、亚洲女性患者，左侧完全性肺不张，左侧胸腔积液和弥漫性骨质硬化病变。病理证实转移性肺腺癌。利用InVisionSeq^TMTagged-Amplicon NGS技术，ctDNA鉴定EGFR A763_Y764insFQEA、MET扩增和TP53 G266*。患者每天一次服用Osimertinib 80 mg。组织样本NGS鉴定EGFR A763_Y764insFQEA、TP53 G266*和BRCA2 A2351G。

病例结果 

Osimertinib治疗后不久，咳嗽和呼吸短促的症状开始改善。治疗5周后胸部和腹部CT扫描显示先前塌陷的左上肺叶通气改善，左侧胸腔积液得到改善，对Osimertinib响应。Osimertinib治疗5个月后，左上肺叶通气持续改善，左下肺叶肿块消失。

研究结论 

携带EGFR A763_Y764insFQEA突变的NSCLC患者中，Osimertinib作为单一疗法有效，可以在携带这种突变的NSCLC中选择该治疗方案。未来的研究应验证这一发现。

知识点补充

臻和内部6133例中国NSCLC患者组织样本的基因检测数据统计结果显示，49.2%的患者携带EGFR点突变，其中EGFR Ex20Ins占EGFR所有变异形式的4%，与PIONEER研究4%的统计结果一致。

专家点评

EGFR突变有几十种类型，大部分患者携带'L858R'、'19号外显子缺失'，是对靶向药物敏感的幸运儿，而Ex20Ins这类罕见突变的患者就没有那么幸运了。大部分患者只能考虑化疗或免疫治疗。针对Ex20Ins靶点的抗癌药需求非常迫切，WCLC报道的这些新药或者新的治疗方式，为携带EGFR Ex20Ins的NSCLC患者带来了新的希望，期待未来会有更多的新药出现。

参考文献

臻和科技

臻和科技自2014年创立以来，集研发、生产、医学检验于一体，以二代测序技术和生物信息学为核心，从事无创为主的肿瘤精准诊疗和伴随诊断，为患者提供个体化健康指导。
 
目前，臻和已经打造了一整套多维分子标志物检测的平台体系，除了NGS高通量测序、多靶点IHC分析、免疫全景IO panel评估、免疫相关液相因子的芯片之外，还囊括了T细胞组库、甲基化检测以及循环肿瘤细胞检测。

臻和被认定为“国家高新技术企业”，臻和实验室已获得美国CAP认证证书，成为与国际接轨的一流的专注肿瘤分子标志物检测的中心实验室，提供达到国际标准的高质量的检测服务。同时，臻和以优异的成绩通过了多项包括欧盟分子基因诊断质量联盟(EMQN)、国家卫生部临床检验中心（NCCL）、上海市临床检验中心等权威机构发布的基因突变检测的相关室间质评，拥有稳定、卓越的质控水平和检测技术，且均已经达到国际一流标准。