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Q Q 写在前面 从宏观到微观、由粗略到精细；亦或是跳出局部和个体，回归整体，人类与疾病的斗争从未停止。或许我们像奇异博士一样，已经预知到了14000605种可能，或许还有许多弯路要走，还会失望于许许多多的满足，但即便只有一条时间轴是人类胜利了，也请相信：未来可期。 ------Shirley. L  狮子座的Shirley其实很不像狮子，倒像是几分巨蟹，恬静，温柔；但聊起学术就不一样了，你可以明显感受到她言语神态间那一种当仁不让，据理力争的气势，可谓柔中带刚。本次，Shirley欣然接受小V邀请，将向大家简要介绍WCLC中涉及靶向治疗的重要研究，本篇同时还有小部分涉及免疫研究，下面我们就言归正传，跟着黑桃皇后开始今天的浏览吧！  月 落乌啼霜满天 1. ALTA-1L研究 编号：PL02.03，报道方式：Plenary' session 当地时间：25日，8：15 看点：BRIGATINIB 能否在ALK NSCLC一线治疗中击败CRIZOTINIB 早在2017年的ELCC，Brigatinib就在2项临床研究中证明了自己对于脑部病灶的有效性，对于ALK NSCLC 患者具有较高的颅内缓解率（39%）和较长的颅内PFS（9.2个月），当Brigatinib的剂量从90mg增加至180mg后，疗效还有提高。 目前，该研究还没有摘要公布，一切都要等到当天的报道了，敬请期待。 2. The future for targeted therapy 编号：PL03.06，报道方式：Plenary session 当地时间：25日，8：15 看点：靶向治疗未来总览 来自日本大阪的Mitsudomi教授将在主题报告中对靶向治疗未来面对的关键问题进行系统阐述，主要集中在以下几个方面： a：新靶点药物的研发：RET, MET, HER2, NTRK1 等基因突变已经有相关药物在进行研发；另外一些相对高频突变，诸如KEAP1/Nrf1等靶点也面临着相应药物的开发。 b：针对K-ras基因突变的对策：众所周知，大型的III期研究SELECT-1 并未证实selumetinib 相比于docetaxel 在KRAS基因突变患者中的有效性，而原因很可能在于并非所有的KRAS 突变肿瘤细胞都完全受突变的KRAS基因驱动，更多机制有待发现。 c：对TKI无效或特异性突变的治疗：联合治疗策略也许是一条可以尝试的途径，尤其是目前已有靶向药物不能覆盖的那些野生型患者，在免疫治疗兴起的当今，靶向治疗联合免疫，虽遇到一些阻碍（TATOON研究），但也绝不是不可触碰。 3. 20外显子插入的EGFR突变 编号：OA02.06，报道方式：口头报道 当地时间：24日，10：30 看点：联合治疗PFS的显著延长
对于EGFR 20外显子插入突变患者，一直是现有TKI所不愿面对的“硬伤”，包括三代TKI---奥希替尼，目前也仅有少数20外显子插入突变有效的报道。 Poziotinib，继今年年初在Nature Medicine上发表了其对于20外显子（EGFR&HER2）有效的细胞和动物研究成果之后，一项针对NSCLC的二期临床研究结果将于大会公布。 结论：在65%接受了至少两线治疗的EGFR敏感突变患者中，Poziotinib的ORR可达到62%（8/13），DCR为83%，除一例患者因间质性肺炎死亡外，其他均可耐受。 特点：针对20外显子插入的药物正在步入人们视野。 4.ARCHER 1050研究 (减量分析) 编号：26.11，报道方式：微型报道 当地时间：26号，13：30 看点：dacomtinib的减量疗效
自从ARCHER1050于去年ASCO公布后，45mg剂量毒性反应显著的问题一直为大家所诟病，本次大会，研究对于150例接受减量治疗的受试者进行了分析。 结果：中位减量时间为12周，减量原因主要为3级以上的皮疹（15.3%）和腹泻（11.3%），减量组的ORR,PFS和OS均和总体人群一致。  结论：在减低剂量后，dacomitinib的疗效并未减弱，可以继续应用，以改善患者预后。 以上是大家所关注的最为主要的TKI治疗进展，很多具体的数据还要在大会期间公布，月色撩人，乌啼不断，满天风霜，值得期待。  江 枫渔火对愁眠
编号：OA10.04，报道方式：口头报道 当地时间：25日，10：30 看点：Afatinib和Cetuximab的联合应用 既往的小样本研究表明：作为EGFR不可逆抑制剂的Afatinib和EGFR单克隆抗体Cetuximab联用，可以有效的延缓一代TKI的耐药时间，因此，本研究继续进行尝试。患者被随机分到afatinib单药和afatinib联合Cetuximab治疗组，计划入组212例患者，首要研究终点为PFS，次要研究终点为OS和安全性。 结果：截止于今年4月，研究共招募170例患者，其中109例患者观察到终点事件。相较于单药组，联合治疗组并未在PFS和OS上有显著改善，但是不良时间的发生率却显著增加，因此，在中期分析得出结论后，该研究停止入组患者。 特点：将单抗类药物和EGFR小分子药物联用，一直是人们尝试解决问题的思路，可目前看来，仍是任重而道远。 2. ENTER研究 编号：MA08.01，报道方式：微型报道 当地时间：24日，15：15 看点：来自中国的TKI联合全脑放疗（WBRT多中心研究） 来自重庆大坪医院的杨镇洲教授带来了全脑放疗联合厄洛替尼对比单独全脑放疗的III期研究的结果。作为多发脑转移患者的标准治疗，全脑放疗的地位无可撼动，在靶向治疗时代，如何联合应用TKI，一直是临床面临的难题之一。该研究将患者1：1随机分至两组，放疗剂量为每天2Gy，每周5天，总剂量40Gy；联合组先口服厄洛替尼150mg，持续6天，之后同步全脑放疗。后续治疗依据EGFR突变状态而定，阳性患者继续口服厄洛替尼，阴性患者接受标准化疗，两组直至疾病进展或毒性不可耐受。首要研究终点是颅内无进展生存（iPFS）。 研究结果显示：iPFS，11.2月 vs 9.2月， p = 0.601，HR=0.92。EGFR突变亚组的109例患者的iPFS也没有显著提高（14.6 VS 12.8月，HR=0.743, p=0.164）;两组人群总体的PFS和OS也没有差别。 结论：在多发脑转的患者中，厄洛替尼联合WBRT的疗效有限。 特点：TKI在脑转移中的作用机制一直不甚明确，血脑屏障透过率只能在药代动力学方面给出证据，但起到作用的真正原因，特别是联合放疗后的机制，有待探索。 3. 脑部放疗联合TKI对比单药TKI的疗效meta分析 编号：MA 08.03，报道方式：微型报道 当地时间：24日，15：15 看点：对于既往研究的分析能否得出较为客观的结论
无独有偶，还是一篇来自国人的研究。广州医科大学第一附属医院的梁文华教授对脑放疗联合TKI治疗EGFR突变的脑转患者进行了meta分析。四个回顾性研究的507例患者纳入分析，其中209例接受脑放疗，其中大部分为全脑放疗。结果显示：联合治疗组减低了19%的死亡风险和16%的颅内进展风险，但是没有观察到显著的统计学差异。 结论：尽管两组对于OS和iPFS的影响相似，但亚组分析显示，21外显子突变和年龄大于65岁患者似乎更容易从联合治疗组获益。 特点：人群的细化是明确受益因素的探索方向。 4.EGFR和C-MET双抗体分子的初次亮相 编号：OA10.06，报道方式：口头报道 当地时间：25日，10：30 看点：单个药物阻断两个靶点
在泛靶点抑制剂的研发中，二代TKI已经走了很长的一段路，但却始终无法很好的解决不良反应严重这一问题。因此，收回泛化的作用，单独针对两种明确突变进行药物研发，也是一种策略。（上图为岸迈生物的双靶点药物 EMB-01，本周内刚刚获得EDC批准进行人体临床研究） 本次大会报道的双靶点药物为JNJ-61186372（真够长的），是第一进行人体研究的药物。 结果显示：接受JNJ372治疗的25例受试者均为亚裔，腺癌患者为主（84%）。作为常见的不良反应还是皮疹和红斑性皮炎，约为40%，c-met抑制剂最为常见的外周性水肿发生率为12%。所有不良反应均可控。该药物在700mg剂量之上会达到稳定的血药浓度。 结论：良好的安全性使得该药物可用于接受过治疗的EGFR突变患者，预计推荐剂量为1050mg。 这一组研究或应用新药，或联合已有的治疗方法，在不甚明确的前景中，似乎还是能看到一丝微光，如同暗夜江面上的渔火，让人忧愁，不肯安然入梦。  姑 苏城外寒山寺 1. 奥希替尼治疗罕见突变的KCSG-LU15-09研究 编号：OA 10.05，报道方式：口头报道 当地时间：25日，10：30 看点：开锁的机制前篇一律 好用的钥匙万里挑一 ASCO时的壁报已经变成了WCLC的口头报道。如何证明奥希替尼是有史以来对于EGFR最好的一把钥匙，罕见突变这道门迟早是要开的，这是刚需。 研究中针对罕见突变类型包括：G719A/C/D/S/X(19, 54.3%) 、L861Q (9, 25.7%), S7681 (8, 22.9%), 及others (3, 8.6%).。所有患者的总ORR为 50.0% (95% CI 32.8-67.2) ， DCR 为88.9% (95% CI 78.1-99.7). 7例 (77.8%) L861Q 突变的患者获得了PR。 10 例(52.6%) G719A /C/D/ S/X 突变患者获得PR，3例 (37.5%) S768I 突变患者获得了PR。截止今年4月中位PFS为8.2个月。  结论：奥希替尼对具有EGFR不常见突变的患者可产生非常高的及持久的有效率。 2. 新的三代药物Lazetinib（YH25884）的I/II研究 编号：MA26.09，报道方式：微型报道 当地时间：26日，13：30 看点：三代TKI再添新玩家
早在2016年，山东罗欣药业与韩国YUHAN Corporation公司就订立协议，获得其非小细胞肺癌新药YH25448在中国大陆（含香港、澳门）的开发、生产及商业化权利。但短短半年后，罗欣药业就终止了和YUHAN的合作关系，YH25448由YUHAN独立开发。 Lazertinib是一种不可逆的三代EGFR-TKI抑制剂，可穿透血脑屏障。研究显示，110例可评价的既往TKI靶药耐药的晚期NSCLC患者（包含T790M突变的），ORR为65%；93例T790M突变患者的ORR为69%，值得注意的是，在12例脑转移患者的颅内ORR为50%。 结论：YH25448对于EGFR T790M突变的NSCLC患者具有全身及颅内的疗效。 另外：1线和二线的剂量拓展研究已于今年4月启动。 3. ASTRIS:奥希替尼治疗T790M突变患者的真实世界研究 编号：MA02.03，报道方式：微型报道 当地时间：24日，10：30 看点：真实世界中能否验证奥希替尼的疗效
Osimertinib已经在全球60多个国家和地区获批，AURA系列研究也广为认知，那么真实世界的使用情况和治疗效果是怎样的？ASTRIS的中期分析可以回答这个问题。 16个国家的3014例纳入研究中，均证实为T790M突变，其中组织标本1610例（53%），血液标本1241例（41%），其他来源5%。研究者评估的的中位PFS11个月，ORR：56%。OS数据仍未成熟。导致减量或停药不良反应为11%，41例患者发生间质性肺炎，约为全部人群的1%。 结论：作为目前规模最大的真实世界研究，ASTRIS证实了和标准研究相似的疗效和安全性。 4.奥希替尼耐药分析研究--AURA17 编号：OA10.07，报道方式：口头报道 当地时间：25日，13：30 看点：三代TKI的瓶颈所在
三代TKI耐药机制的分析已经有广泛报道，但中国人群的耐药机制分析上缺乏。AURA17的研究结果填补了这项空白。 研究采用耐药患者的血浆ctDNA进行分析，共107例患者接受了采血。结果显示，总体ORR:68.2%, 中位PFS:8.2个月，OS21.2个月。15例患者出现了C797S的突变，均为顺式突变，中位的检出时间为PD前2.8个月。其他EGFR耐药突变发生于11例患者中，包括： L718Q, I744T, C775Y , G796S/D, T854I等等。旁路突变发生于45例患者中，包括：AKT2, ALK, DDR2, ERBB2/3, HRAS, JAK1/2, KRAS, MET, NTRK1, PIK3CA, RIT1, 等等。 随着三代EGFR-TKI进入一线治疗,人们也越发的关注耐药问题的出现。相比于研发新的药物，探索已有药物的耐药机制，似乎总让人提不起太大的兴趣。就像夜半城外的孤寺，少有人愿意去展开不断的探索。但对于本质的理解，似乎这也是绕不开的路径。  夜 半钟声到客船
编号：MA15.10，报道方式：微型报告 当地时间：25日，13：30 看点：中国人群数据的再次展示 钥匙用久了，锁芯总会出现不同程度的磨损，本研究显示耐药机制为T790M丢失的患者，很容易对Osimertinib产生耐药。 研究分析了31例对Osimertinb耐药的患者，其中16例仍可检测到T790M，剩余15例发生T790M丢失，而这些患者对于Osimertinib的应答时间明显缩短，5.97月 vs 11.87月，OS和ORR在两组患者中没有差别，多因素分析也显示T790M和Osimertinib的早期耐药相关。 早期动态检测血浆EGFR-T790M状态可预测T790M患者接受Osimertinib的疗效。 2. 合并TP53和RB1突变的EGFR突变患者的临床及分子特征 编号：MA16.04，报道方式：微型报道 当地时间：25日，13：30 看点：SCLC转化作为耐药机制的应对
纪念凯特琳-斯隆医院应用NGS技术对2014年4月-2018年2月间的EGFR敏感突变患者进行合并TP53和RB1检测，发现比例为5%（40/759）。相比于没有TP53/RB1突变的患者，PIK3CA的突变在EGFR/TP53/RB1中更为常见。两组的OS差别不大，脑转移在TP53/RB1野生型中为50%，合并TP53/RB1突变患者为63% 结论：在EGFR/TP53/RB1患者中，小细胞转化更容易发生，生存期也更短，治疗形式严峻。 3. ALTER1202研究 编号：OA13.03，报道方式：口头汇报 当地时间：26日，10：30 看点：安罗替尼进军SCLC 国家食品药品监督管理总局（CFDA）已于6月正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。而ALTER1202研究则展示了安罗替尼在SCLC三线及以后治疗领域的成绩。 研究纳入120例患者，随机2：1分组至安罗替尼组（12mgqd d1-14天，21天为一周期）及安慰剂组。截至6月30日，治疗组的PFS为4.1个月，远高于对照组的0.7个月，HR=0.19,OS数据尚未成熟。另外，虽然ORR相近，但DCR差异明显（71.6% vs 13.2%）。不良反应发生率为35.8% vs 15.4%，安罗替尼组较高。 结论：Anlotinib组的PFS有显著改善，可作为经二线治疗后复发的SCLC的可选治疗，安全性可接受。  特点：安罗替尼再接再厉，完成了“首仿之王” 到“原创之神”的华丽蜕变。 4.Tepotinib治疗MET 14跳脱 编号：OA12.01，报道方式：口头报道 当地时间：25日，15：15 看点：met 14 外显子突变的新尝试
作为发生率3-4%的耐药突变，met14外显子突变早已为人所熟知，针对性药物的研制也从未停止。该研究纳入具有MET14跳读但不具有EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，初治经治均可，接受tepotinib 500mg qd的治疗。结果显示：22例可评估患者中，41%的患者达到PR、22.7%的患者达到SD。58.7%的患者发生不良反应，3级以上AE有3例。  结论：Tepotinib治疗MET 14跳读的晚期非小细胞肺癌患者安全有效。 随之靶向研究的不断深入，人们越发的觉得之前所取得的所有成果，都仅仅是沧海一粟。偶然的发现令我们惊喜的同时也带来了更为广阔和神秘的世界。如同夜半的钟声，真切而遥远。  |
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