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目前手术后辅助EGFR 靶向药治疗已经是II-III期EGFR突变非小细胞肺癌的标准治疗方案之一，但是目前的临床研究数据EGFR TKI辅助治疗在总生存期上仍未超越化疗，因此哪些患者更适合EGFR TKI辅助治疗仍是个问题。近日Nature Communications发表了吴一龙教授研究团队的最新研究，研究显示基于5个预测辅助治疗疗效的关键基因的MINERVA评分模型可预测EGFR突变患者术后辅助治疗是适合EGFR TKI还是化疗。 422选5，关键基因预测疗效 吴一龙教授研究团队的大型III期随机对照临床研究ADJUVANT/CTONG1104显示吉非替尼辅助治疗EGFR突变的可切除II-IIIA期（N1-N2）非小细胞肺癌(NSCLC)的中位无病生存期(DFS)显著优于化疗（28.7个月vs 18个月），但两组5年无病生存率和总生存率却无明显差异。这提示并不是所有EGFR突变患者都能从EGFR TKI辅助治疗获益。哪些患者真正从EGFR TKI 辅助治疗获益，这是吴一龙教授研究团队不断探索的问题，他们将焦点聚焦在患者基因组的差异上，开展了新的研究。 该研究人群为ADJUVANT/CTONG110研究中具有合标准手术切除的肿瘤样本的117例患者，均为II-IIIA期(N1-N2)，EGFR突变型NSCLC，接受了完全手术切除。其中95例患者术后辅助吉非替尼靶向治疗，76例患者术后辅助长春瑞滨联合顺铂（VP）进行化疗。对171例患者的肿瘤组织进行422个癌症相关基因分析，结合DFS识别预测性生物标志物，进一步探索对于EGFR突变的患者存在哪些预测辅助治疗疗效的基因变异。 图一 研究设计 团队采用基于交互检验（interactiontest）的方法分析不同辅助治疗的DFS与基因突变的相互作用，以确定预测性生物标志物来预测术后辅助治疗的方案疗效。评估了每个突变基因的预测能力后确定了以下5个预测性标志物，其中NKX2-1、CDK4和MYC扩增，及TP53第4/第5外显子错义突变表明患者术后辅助TKI的生存相对更好。值得注意的是，TP53基因基因不同外显子错义突变对辅助治疗疗效预测效果不同，只有第4和第5外显子错义突变具有明显的疗效预测意义。而对于预后分析，TP53 外显子 4/5 错义突变 [多变量 HR 2.69 (95% CI 1.60–4.52), P < 0.001] 和 TP53 无义突变 [多变量 HR 1.69 (95% CI.65,08–2) 0.022)] 均与更差的患者结局显着相关，即无论治疗组如何， TP53突变，不管错义突变还是无义突变均作为负面预后的一个因素。 而RB1变异（iHR＞1）则表明患者从辅助化疗中相对获益，BR1变异包括RB1突变和RB1 CN丢失。 注：预测性生物标志物区分生物标志物阳性或生物标志物阴性患者的治疗特异性生存获益，并进一步改善患者的治疗结果，而预后生物标志物则可区分患者的良好或不良生存率，而不管治疗如何。 图二 5个关键基因异常， z-sore为标准分数 5基因综合评分，辅助治疗更精准 上述5个预测性生物标志物中的每一个都可以独立预测包含每种特定基因改变的患者亚组的辅助治疗结果，但在患者水平上，需要整合所有5个基因特征以评估患者肿瘤基因异质性，这对预测辅助治疗的反应至关重要。为此研究团队将5个基因的z-score(标准分数)相加（未检出的基因则记为0分），得出的总分（MINERVA总分）构建一个名为MINERVA的定量评分模型，综合评估肿瘤对辅助TKI治疗和化疗的反应。 研究团队计算了每个患者的MINERVA总分并测算了不同的截取值，最终以z-score −0.5和 0.5为截取值将患者分为三组： 优选TKI组（HTP），MINERVA总分≤−0.5，辅助吉非替尼治疗具有显著优势，相比化疗既延长无病生存期，也延长总生存期。在这一组60例患者中，中位DFS：吉非替尼34.5个月 V.S.化疗9.1个月，HR=0.21，P＜0.001；中位总生存期（OS）：吉非替尼未达到 V.S. 化疗48.7个月，HR=0.43，P=0.018。吉非替尼组5年OS率为67.3%，辅助化疗5年 OS率为38.3%。亚组特征为富集NKX2-1、CDK4和MYC扩增及TP53外显子4/5错义突变。 首选TKI组（TP），MINERVA总分为−0.5~0.5之间，该组辅助吉非替尼治疗相比化疗可延长中位无病生存期，但中位总生存期无差异，这与ADJUVANT研究总体人群和本研究未分组人群相似。TP组87例患者中，中位DFS：吉非替尼32.8个月 V.S.化疗20.7个月 ，HR=0.61。该亚组的特征是除了零星存在的共存NKX2-1扩增和RB1变异外，缺乏大多数预测性生物标志物。 首选化疗组（CP）, MINERVA总分≥0.5。尽管这组患者肿瘤有EGFR突变，但 VP化疗反应更好并有DFS的显著获益，OS有获益趋势。CP组24例患者中，中位DFS：吉非替尼19.3个月 V.S. 化疗34.2个月, HR=3.06， P=0.041；中位OS：吉非替尼36.4个月 V.S. 化疗 未达到，HR=2.47，P=0.12。CP组中化疗患者的5年生存率达到61.5%，而吉非替尼治疗组仅为28.3%。该亚组的特征为存在RB1变异。 图三 HTP、TP、CP三组的基因特征，对应的DFS曲线（d、e、f），a为未分组人群DFS曲线，红色曲线为吉非替尼，蓝色曲线为VP化疗 图四 未分组人群OS曲线（a）和HTP、TP、CP组OS曲线，红色曲线为吉非替尼，蓝色曲线为VP化疗 研究团队还通过多中心II期新辅助研究CTONG1103(未经过治疗的EGFR突变，IIIA-N2期患者)进一步验证此模型。对CTONG1103研究中广东省人民医院的29例患者做NGS并对其结果进行MINERVA评分，然后将患者分为HTP、TP和CP组，观察到与上述类似的结果。 MINERVA潜力无限 MINERVA评分模型提供了一个切实可行的方法预测不同辅助治疗的疗效，使辅助治疗的个体化程度进一步提高，HTP组患者优选 EGFR TKI 辅助治疗，CP组患者首选辅助化疗都能在5年生存率上取得优势，而TP组患者呢？EGFR TKI相比化疗虽然延缓了复发但并不能提高5年生存率，那么这一组患者是否需要TKI联合化疗呢？这也是值得探索的问题。此外MINERVA评分模型能否用于预测晚期患者的一线治疗疗效呢？ 当然目前MINERVA评分模型的验证队列规模比较小，未来有望在更大规模的研究中进行验证，例如可以在ADAURA研究中进行验证，看看MINERVA评分模型对奥希替尼疗效是否有预测能力。 最后MINERVA评分模型提示我们，即使是早期的NSCLC患者，基因检测尤其是多基因的NGS检测意义重大，是可以帮助患者选择更有生存获益的治疗方案。 |
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