EGFR突变阳性非小细胞癌患者辅助治疗“去化疗”的时代已到来？

对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC)患者，由于ADAURA研究 和EVIDENCE研究 的公布，奥希替尼和埃克替尼已成为中国唯一两个获批用于EGFR突变阳性非小细胞癌患者辅助治疗的药物。但是由于两个研究的研究设计不同，ADAURA研究是在患者加或不加辅助化疗(医生决定)后随机分组, 给予奥希替尼治疗或安慰剂治疗，EVIDENCE研究是患者术后直接分为埃克替尼治疗组和化疗组，总结来说前者是“±辅助化疗+奥希替尼”，后者为“辅助埃克替尼”，也就是前者并未去化疗，而后者是去化疗。这样一个矛盾的结果对于无法进行辅助化疗的患者来说没有区别，术后只进行辅助靶向治疗就可以了，但是对于术后可进行化疗的患者，是否需要进行辅助化疗已成为学术界热议的话题。

2021年11月8日，吴一龙教授团队发表在“Nature Communications”-基于ADJUVANT研究数据的事后分析结果 ，探索生物标志物对辅助靶向治疗和辅助化疗疗效的预测价值。该文章的发表对“辅助去化疗”的问题提供了参考和借鉴。接下来先看下该研究的重要结果：

1.识别预测性生物标记物

对ADJUVANT研究中171名辅助治疗的422个癌症相关基因进行全面基因组分析，通过评估每个突变基因的预测能力，最终确定了5个预测标记物：RB1改变，NKX2-1 CN增加，CDK4 CN增加，TP53外显子4/5错义突变，和MYC CN增加。z-score负数(见table1)表明辅助TKI相对较好的生存率，而z-score正数表明辅助化疗相对有利。

2.MINERVA评分建立

通过对五个选定基因的相互作用测试，将个体治疗的z分数相加，构建了一个MINERVA分数来定量评估个体肿瘤及其相应的治疗反应。所有171个肿瘤患者的MINERVA评分从−7.09至2.88，评分越低表示对辅助TKI反应越好。为了对患者进行治疗获益的分层，MINERVA评分选择±1、±0.5和0为临界值，并选择将患者以−0.5和0.5为界分为三个亚组（b）: Highly TKI-Preferable group（HTP）(d)，TKI-Preferable group(TP)(e)，Chemo-Preferable Group(CP）(f)，因为它们导致最佳生存差异，如下图所示。

3.通过MINERVA评分对总体生存获益分层

MINERVA评分除了预测辅助靶向和辅助化疗对DFS的影响，同时对OS也进行预测。结果与DFS结果相似，MINERVA也成功地展示OS获益的分层。在HTP中，吉非替尼治疗导致显著更长的OS(c)和DFS; 在TP组，两种治疗之间OS没有差异；在CP组中，18个月后辅助化疗显著改善的OS。

4.MINERVA评分的验证

运用十倍交叉验证和LOOCV方法来评估MINERVA评分的稳健性，并运用CTONG1103研究中29名患者进行相同的NGS分析和MINERVA评分，观察到与上述类似的患者结果分层。

从这些结果中可以看出部分患者虽然是EGFR突变阳性的患者，但是并不能从辅助吉非替尼治疗中获益，RB1改变/EGFR突变患者使用辅助化疗比吉非替尼显示出更好的生存率，这也提示确实存在一部分患者可以从辅助化疗中获益，而不能从辅助靶向治疗中获益，所以“辅助去化疗”需要人群细分，而如何细分可能仅通过RB1改变或MINERVA评分来判断还是存在很多局限性的。其一，不同研究所得出的预测因子并不相同，2021年ASCO会议上EVAN研究公布的结果显示厄洛替尼治疗组中UBXN11基因的单核苷酸突变（SNP突变）与明显更差的DFS相关 ，这在本研究中并没有观察到，所以预测因子的筛选范围可能还需扩大；其二，验证该评分标准的样本量不足，仅通过ctong1103中29名患者的结果来验证结果效力可能不足；其三，MRD对于研究结果的影响不得而知。

虽然存在以上局限性，但该研究确实让我们看到部分EGFR突变阳性的患者并不能从辅助靶向治疗中获益，而仅能从辅助化疗中获益，而如何精准选择这部分患者是后期研究的重点。所以我认为对于EGFR突变阳性非小细胞癌患者辅助治疗“去化疗”的时代尚未到来。

参考文献：

1.^Wu YL, et al .Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.

2.^He J, et al.Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00134-X. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34280355

3.^Nat Commun. 2021 Nov 8;12(1):6450. doi: 10.1038/s41467-021-26806-7. PMID: 34750392.

4.^2021 ASCO Abstract 8520