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PD-1是什么呢？ PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，属于免疫检查点阻断药物。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白。PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。癌细胞逃避免疫系统摧毁的一种方法，是通过配体联接到T细胞的PD-1蛋白上。当配体与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。 PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖 。 PD-L1/PD-1抗体作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。 市面上常见的PD-1抑制剂 目前获批的主要有三种药物，对比如下： K药 T药 O药 药品名称 Keytruda （帕姆单抗） Tecentrip (阿特珠单抗） Opdivo （纳武单抗） 生产商 默沙东 罗氏—基因泰克 百时美.施贵宝 产地 爱尔兰 美国 美国 作用靶点 PD-1 PD-L1 PD-1 适应症 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 一线治疗 客观反应率：44%;中位无进展生存期10.3个月，优于化疗 一线治疗 中位无进展生存期4.2个月，与化疗相似 二线治疗 客观反应率：19.4%;中位总生存期12个月，中位无进展生存期3.7个月，优于化疗 二线治疗 客观反应率：14%;中位总生存期13.8个月，中位无进展生存期2.8个月，优于化疗 二线治疗 客观反应率：17%;中位总生存期9.2个月，优于化疗 一线要求：免疫组化PD-L1>=50%二线要求:免疫组化PD-L1>=1% PD-L1表达无要求，但PD-L1表达越高，疗效越好。可能不适合EGFR突变患者。 PD-L1表达无要求，但PD-L1表达越高，疗效越好。 使用周期 3周一次 3周一次 2周一次 使用剂量 2mg/kg 1200mg 3mg/kg 滴注时间 30分钟 60分钟 60分钟 剂型规格 溶液100mg/4ml 粉剂50mg/瓶 溶液1200mg/20ml 溶液40mg/4ml 100mg/10ml PD-1抑制剂联合治疗，目前主要有三个流派：默沙东公司给出的方案是“K药联合化疗”、罗氏公司给出的方案是“T药联合贝伐联合化疗”、施贵宝公司给出的方案是“O药联合伊匹木”。这三个方案，均开展了入组人数众多、国际多中心的三期临床试验、而且早就宣布试验获得成功；但是详细的数据，都保密到家。 终于，等到了2018年4月16号，美国癌症研究协会年会，组委会特意将三大研究放在一个单元里，集中发布，火热讨论。至此，三个重磅的三期临床试验，揭开了神秘的面纱。 临床实验中的PD-1疗效 Keynote189： K药联合化疗，死亡风险降低51% Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）是一种人源化单克隆抗体，能阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。 616名无EGFR、ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者入组。410人接受了K药联合化疗（铂类+培美曲塞），206人接受了安慰剂+化疗（铂类+培美曲塞）。入组的患者中，88%的人曾经吸烟。中位随访10.5个月。 结果显示：截止到2017年11月8号，K+化疗组依然有33.8%的患者还在接受治疗，而单纯化疗组只有17.8%的患者还在接受治疗。在单纯化疗组，出现疾病进展的病人里，有67人后续接受了K药治疗，18人自行购买药物接受了PD-1抑制剂治疗，也就是说已经有83人后续其实也接受了免疫治疗。 即便对照组有一半的出现进展的患者交叉到了PD-1抑制剂组，但是K药联合化疗，对比单纯化疗，作为一线治疗，依然显示了明显的生存优势。K药+化疗组，中位总生存期远未达到，而单纯化疗组中位总生存时间11.3个月，K药的加入，让患者死亡风险降低了51%——总生存时间的延长，在PD-L1强阳性（死亡风险降低了58%）、PD-L1阳性（死亡风险降低了45%）、PD-L1阴性（死亡风险降低了41%）均成立；在不同年龄、性别、是否有脑转移、体能评分、以及化疗选择顺铂还是卡铂，均成立。 有效率方面：K+化疗组，有效率为47.6%；单纯化疗组，有效率为18.9%——K药的加入，让有效率翻了一倍还多。 1年生存率：K+化疗组，1年生存率为69.4%；单纯化疗组，为49.4%——K药的加入，让1年生存率提高了20个百分点。 副作用方面，两组基本类似。3-4级不良反应，K+化疗组，发生率为67%；而单独化疗组，是66%——没啥差别嘛。两组由于治疗导致的死亡，发生率分别为6.7%、5.9%。 PD-1抗体K药联合化疗，在2017年5月，已经凭借二期临床试验的数据，获得了批准上市，并被写入指南。这一次三期临床试验数据出炉，再一次证实了K药联合化疗的威力，地位更加稳固。 IMpower150： T药（Tecentrip阿特珠单抗）联合贝伐+化疗，不论PD-L1阳性阴性、不论EGFR/ALK是否突变，均延长生存期。 一次展示的是晚期非鳞非小细胞肺癌，接受T药联合贝伐+化疗，对比安慰剂联合贝伐+化疗，详细的亚组分析结果。 首先，在全部的800名患者中，T药的加入明显延长了中位无疾病进展生存时间，8.3个月 vs 6.8个月，疾病进展风险下降39%。 在EGFR或ALK突变的108名患者中，T药的加入明显延长了中位无疾病进展生存时间，9.7个月 vs 6.1个月，疾病进展风险下降41%；对于携带最常见的EGFR突变（L858R或19外显子缺失突变）的59名患者，结论也类似。690名无肝转移的患者，T药的加入，让疾病进展风险下降36%；110名有肝转移的患者，T药的加入，让疾病进展风险下降60%。 因此，不论EGFR、ALK是否突变，不论是否有肝转移，T药的加入都显著延长了患者的无疾病进展生存时间。而且，令人大跌眼镜的是，这一次的研究提示：EGFR或ALK基因突变的患者，以及合并肝转移的患者，T药的加入，获益更明显（该结论尚需进一步证实）。 其次，503名患者有足够的组织切片，分别用SP142以及SP263两种抗体做了PD-L1染色。根据这两种抗体染色的结果，将患者分成了PD-L1强阳性、PD-L1弱阳性、PD-L1阴性。结果显示：不论是PD-L1强阳性、阳性还是阴性组，T药的加入都显著延长了患者的无疾病进展生存时间，疾病进展的风险下降了23%-51%不等；PD-L1表达越高，获益越明显。 Checkmate227： O药（Opdivo，纳武单抗）+伊匹木，适合TMB大于10的病友 Checkmate227是一项超大规模的三期临床试验，入组了1739名未接受其他治疗的、无EGFR和ALK突变的晚期非小细胞肺癌（腺癌、鳞癌、大细胞癌等都入组了）。根据PD-L1表达来分组。 PD-L1阳性（PD-L1表达超过1%）患者，随机分成3组：1组接受O药联合伊匹木单抗，1组接受O药单药，1组接受标准方案的化疗。 PD-L1阴性（PD-L1表达低于1%）患者，随机分成3组：1组接受O药联合伊匹木，1组接受O药联合化疗，1组接受标准方案化疗。 O药联合伊匹木单抗具体的安排是：O药3mg/kg，2周一次；伊匹木单抗1mg/kg，6周一次，患者最多用满2年。 中位随访了11.5个月。结果显示：对TMB≥10个突变/Mb的病友，O药联合伊匹木单抗，对比标准方案化疗，明显延长了无疾病进展生存时间，疾病进展风险下降了42%；明显提高了有效率，45.3% vs 26.9%；明显延长了1年的无疾病进展生存率，42.6% vs 13.2%，翻了3倍；而且，该结论对PD-L1阳性、PD-L1阴性；对鳞癌、非鳞癌、腺癌等均成立。 然而，对TMB<10个突变/Mb的病友，O药联合伊匹木单抗，对比标准方案化疗，并无明显优势。 此外，O药单药，对比化疗，即使是TMB高的患者亚群里，也并未显示出优势。 3-4级不良反应发生率：O药联合伊匹木单抗，对比标准方案化疗，基本相当，31.3% vs 36.1%。 checkmate227上述结果，同样发表在了NEJM杂志上。 但是要注意的是，PD-1和PD-L1抑制剂并非神药！
参考文献 1. http://www./pp8/#!/4562/session/897 |
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