基础药理学原理（Ⅲ）

Basic Pharmacologic Principles

基础药理学原理（Ⅲ）

 

 Vikrant K. Bhosle | Gabriel Altit | Julie Autmizguine | SylvainChemtob

惠夏（无锡） 编译

药物肾脏排泄

肾脏排泄在新生儿药物清除中具有十分重要的意义。药物及其代谢产物的肾脏处理通过三个主要过程发生：肾小球滤过，肾小管主动分泌，肾小管被动重吸收。细胞内酶处理(主要在近端小管)似乎在肾药物处理中起着次要作用，需要进一步的研究。当药物进入肾小管后，它的消除依赖于其亲脂性和电离状态。事实上，脂溶性化合物会很容易穿过细胞膜并积聚，妨碍从肾脏排出。.因此，脂溶性化合物要转变为极性亲水底物后才能从肾脏有效清除。

肾脏清除能力也受到其他因素的影响：包括疾病状态、孕周、出生后年龄(均影响肾脏成熟)、血流动力学改变(影响肾灌注)、多药干预、发育迟缓和遗传多态性。肾脏形成于孕36周，受孕期用药、孕期疾病状态如发育迟缓、胎儿尿路梗阻及原发性胎儿基因异常等因素影响。由于小管质量及主动转运机制持续发育的原因，新生儿肾小管功能尚不成熟。不同的清除通路并不是同时成熟的，必须注意到生长发育在肾脏药物处理中的作用。此外还需考虑新生儿在某些药物清除肝肾间差异时与老年患者的不同，这些药物包括咪达唑仑、吗啡、曲马多和药物赋形剂(如丙二醇)。

药物肾小球滤过

药物能够通过肾小球的数量取决于分子量（小于69000Da分子量的白蛋白）、蛋白结合率、局部灌注。因此，几乎所有非蛋白结合的药物都可被滤过。随着胎儿发育过程，肾小球滤过率（GFR）逐渐增加，但直到出生时新生儿的GFR仍远低于成人。在早产儿和新生儿血压相对偏低的情况下，血流动力学迅速波动造成的入球血管舒张和出球血管收缩间的微妙平衡，可对GFR产生影响。因此，在影响区域灌注的疾病状态（如窒息，严重呼吸衰竭，肾功能衰竭，动脉导管未闭）下，新生儿的适应范围非常小。某些药物（如吲哚美辛、苄唑啉）可使GFR降低影响药物自身排泄。在出生后一个月的新生儿中，GFR2 - 4 mL/min或 20 到 45 mL/min/1.73 m²，且以每周5到 10 mL/min/1.73 m²的速度增加，在1岁左右达到成人水平。作为GFR标志物的肌酐，大部分经肾小球滤过，部分由近端小管的阳离子转运蛋白2(OCT2)分泌。不过，在出生时新生儿肌酐与GFR无相关性，而是反映了母体的血肌酐水平。某些化合物如甲氧苄氨嘧啶、西咪替丁、雷尼替丁同样经OCT2分泌，可在GFR不降低的情况下通过竞争性机制使肌酐水平增加。其他主要依赖GFR清除的药物，如氨基糖苷类和糖肽类抗生素，随着肾功能的成熟可显著影响其清除。

药物的肾小管主动转运

在近端小管中，主动分泌可增加肾小管液中的药物浓度。许多在肾小管中发现的转运系统均参与有机化合物（内源性和外源性）的分泌。大部分属于溶质载体超家族（SLC）的载体，包括阴离子转运蛋白（OAT）和阳离子转运蛋白（OCT）。OATs作为摄入转运蛋白与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸盐（如青霉素、呋塞米、氯噻嗪）结合。OCTs则作用于组胺和胆碱等阳离子。一些药物可选择性改变特定膜转运蛋白活性产生药物间相互作用，从而导致使用相同转运蛋白的药物清除率增加或减少（例如当阿莫西林/克拉维酸存在时万古霉素清除率增加）。这种药物间相关作用可被有益利用，例如同时使用丙磺舒可抑制西多福韦的肾脏摄取，以避免肾毒性。

近端小管也表达ATP结合超家族（ABC）转运蛋白，这是一种转出蛋白。在这些ABC转出蛋白中有MRPs，其中1、3、5和6的亚型位于基底外侧膜，而MRPs2和4则处于管状上皮的刷状缘(顶端)膜中。

药物的分泌通常需要顶端和基底膜上的转运蛋白。例如，阳离子药物是由OCT2在基底膜运输到肾小管细胞，并由顶端多药和毒素输出蛋白MATE1和MATE2/ 2k转运出细胞。相似的，OAT1和OAT3从基底膜摄取弱酸性药物，并通过顶端的多药耐药相关蛋白（包括MRP2）最终排出到肾小管腔。

质子耦联转运蛋白（POT）超家族的成员包括PEPT1(SLC15A1)，PEPT2(SLC15A2)，PHT1(SLC15A4)和PHT2(SLC15A3)。这些蛋白可处理小分子肽和肽模拟分子。PEPT1和PEPT2位于肾近端小管上皮细胞顶端膜，起到多肽流入泵作用。他们可处理400个可变双肽和8000个三肽的独立序列。在转运L-组氨酸方面有独特能力的PHT1和PHT2的表达和功能尚不明确。

在有机阳离子、有机阴离子和多肽转运蛋白方面，进入细胞需要电化学梯度。这个过程尤其受到Na⁺的影响，Na⁺主要由Na⁺/K⁺ATP泵维持。其他MRPs直接依赖ATP。主要位于远端小管的膜转运蛋白，将小管腔内的药物重吸收至全身循环。大多数类似的重吸收通过非离子扩散作用实现。尽管转运蛋白多态性很可能影响到药物分布，但目前对其意义所知有限。个体发育也影响这些转运蛋白活性，因此新生儿的有机阴、阳离子小管分泌低于成人。这一发育特点可用于解释新生儿中特定经肾清除药物（如速尿，青霉素和葡萄糖醛酸药物）半衰期延长的原因。

药物的肾小管被动重吸收

在近端和远端小管，非离子态的弱酸和碱均受到被动重吸收。因此，肾脏的这种药物重吸收形式受到三种因素控制：肾小管膜两侧浓度梯度，小管液中化合物的离子状态（根据药物pKa和小管液pH），药物脂溶性。这种根据物理化学特性的处理可用于增强或减弱肾脏排泄。例如，碱化尿液可使水杨酸清除增加到6倍之多。另一方面，当管内容物偏酸性时，离子态弱酸及其排泄均减少。同理，酸化或碱化尿液时对弱碱排泄有类似效果。2岁以后尿pH昼夜变化节律形成。需要注意，被动扩散的概念中并不包括参与细胞膜及腔室间移动作用的特定转运和交换蛋白。

肾脏药物排泄模式可总结为以下几点：(1) 肾脏对脂溶性药物的排泄很大程度依赖于尿量；(2)极性药物清除取决于GFR；(3)易电离药物的肾脏清除主要依赖肾小管分泌系统和尿pH值。

药物的肾脏代谢

尽管肝脏是药物代谢的主要器官，肾脏也具有一定药物生物转化的能力。例如，霉酚酸，丙泊酚，羟甲香豆素在肾脏代谢超过肝脏。肾脏上皮含有细胞色素P450同工酶（主要位于近端小管）；肾脏内亦发现UDP-葡萄糖醛酸转移酶UGT1A5、1A6、1A7、2B7存在。

疾病对药物清除的影响

多数药动学参数受个体健康或疾病状态的影响。新生儿ICU中的患儿病情复杂，危及生命的疾病常常造成显著的药代动力学改变。在处理千变万化的疾病时需要调整药物剂量以避免药物毒性。因此，了解疾病的病理生理及其药理学后果，对合理用药非常重要。这部分内容将讨论新生儿疾病对药物分布的影响。

心血管疾病

心排量是影响药物清除的主要因素。心衰可造成局部血流分布异常。同样，先天性心脏病或肺及体循环充血会对药物效果造成影响。心排量或氧输送显著下降可造成肝功能副作用，并导致药物代谢和清除率下降。心衰及舒张期窃血（如动脉导管未闭时显著血流动力学异常）与肾脏血流及GFR下降有关。对肾功能的影响可能导致药物清除下降。可以观察到新生儿在充血性心衰时血浆地高辛水平升高，提示清除率降低。

肾脏疾病

肾功能改变可显著影响药物代谢动力学。肾功能障碍造成的药理学后果主要取决于经肾药物清除分数及肾衰的程度。在这种情况下，以肾脏清除为主的药物会在体内蓄积（如氨基糖苷类和头孢菌素）。当经肾清除超过药物总清除率90%时尤其突出。当GFR下降时，主要经此途径的药物清除下降，如地高辛、氨基糖苷类及头孢菌素。主要依赖肾小管重吸收和分泌的化合物，在肾小管功能障碍时清除会显著下降，如青霉素类和呋塞米。此外，血浆及尿pH改变可影响离子药物的排泄，尤其是弱酸和弱碱类药物。尿毒症进展与心排量、肝功能和血脑屏障通透性有关，而以上这些均可影响药物分布。药物蓄积的临床意义取决于未排泄物质是否存在药理学活性或毒性。目前已有用于肾衰患者药物调整的运算图表。不过，多数运算图主要用于成人而无幼儿版本，因此需要谨慎应用。

肝脏疾病

由于肝脏是药物分布的主要场所，肝功能不全影响到多种功能，其中很多可能改变药物排泄。肝功能不全通过以下途径影响药物清除：(1)血浆蛋白结合下降。(2)肝脏血流下降。(3)干扰内源性生物转化反应。血浆蛋白浓度下降可影响蛋白结合药物的分布。经肝脏摄取和代谢的药物可分为两大类：一类依赖于肝脏血流（血流限制），另一类依赖肝脏的代谢容积（容积限制）。第一类药物在肝衰竭时变化更一致。相反，依赖于肝脏代谢活性的药物在生物分布上差异明显。这种不同是由于不同程度肝病时肝酶活性量变或质变造成的结果。此外，代谢酶表达存在孕周和产后日龄相关改变。新生儿结合酶与CYP450活性的表达与儿童或成人群体存在差异。表达有三种模式：胎儿期比产后高表达，胎儿期与产后表达一致，以及出生后酶的活性。因此疾病状态可选择性改变特定酶的途径。例如，咪达唑仑依赖CYP3A4/5清除，而后者在早产儿中降低，并在出生后第一月内增加5倍。

由于肝功能障碍差异较大，很难制订出剂量调整的固定规则。而肝衰竭中未观察到药代动力学的显著改变（与肾功能不全相比而言）。严重肝病新生儿中，主要依赖肝脏生物转化清除的药物剂量应适当减量。合并症所带来的药代学和药效学后果相当复杂。要对药物分布在相互作用和个体差异上进行精确预测几乎不可能。目前尚缺乏合并心、肾、肝功能障碍婴儿的药代动力学研究信息。在这种情况下，疾病瞬息万变，临床严密监测、及时调整治疗十分重要。

肺部疾病

肺部表达有细胞色素P450亚型、磺基转移酶、谷胱甘肽S转移酶、酯酶、肽酶和环氧酶。这些酶在药物处理过程中的意义尚不明确。足月儿及早产儿的肺功能和结构受多种因素影响。肺动脉高压、肺发育不良及肺出血在新生儿期常见，经吸入途径的药物可受到影响。此外，肺动脉高压可同时引起心排量下降，并影响到肝肾药物处理。

特殊治疗对新生儿药物分布的影响

ECMO在心脏大血管畸形（使用VA模式）或可逆性肺功能不全（使用VV模式）新生儿中使用越来越广。接受ECMO治疗的患者往往病情严重，常需要大量的药物治疗如血流动力学支持、镇痛镇静、抗感染及肠外营养。ECMO可影响全身循环血量，且引起炎症级联反应导致毛细血管外渗和CYP450失活。此外，ECMO循环的部件（如硅基和微孔膜）亦可影响药物代谢。多数药物表现为分布增加，清除减少。脂溶性药物（如咪达唑仑）分布容积减少，水溶性药物（如庆大霉素、头孢噻肟、吗啡、万古霉素）则轻度增加。因此ECMO可改变药物分布和清除，造成药物毒性和治疗效果下降。

作为神经保护作用，低温治疗常用于围产期窒息的早产儿。窒息和个体化低温可对药物代谢、清除和分布产生巨大影响。窒息的新生儿常存在AKI伴随少尿、肝功能衰竭及心功能不全。不过窒息对肝肾清除影响的严重程度不同且常常难以预计。低体温本身亦可影响血液成分、血流动力学、酶促反应过程及局部灌注。低体温减少心排量以维持心脑血流，可导致药物分布容积减少。例如，已观察到，潘库溴铵、咪达唑仑、庆大霉素和吗啡的分布在低温时并未改变或减少。

待续......

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