简介长非编码RNA（lncRNA）是一类长度长于200个核苷酸且没有蛋白质编码能力的RNA，其长度也是区分lncRNA和小调节RNA（如miRNA、siRNA和shRNA）的重要特征。正常情况下lncRNA可能表现出肿瘤抑制和促进（致癌）功能，当它表达改变可促进肿瘤发生和转移。lncRNA与肿瘤细胞耐药性、肿瘤诊断及预后具有显著相关性。因肿瘤细胞内的lncRNA呈现一种异常状态，对肿瘤细胞的生长分化起着非常重要的影响，因而lncRNA与癌症之间的联系则引起了研究者的广泛兴趣。 癌症是一类与多种基因突变有关的复杂疾病，包括表观遗传改变、染色体易位、缺失和增加等。ncRNAs是由基因组编码，但大多不被翻译成蛋白质。虽然没有翻译，但ncRNAs在多种细胞中有至关重要的生理功能，特别是LncRNA， 参与了多种表观遗传复合物的调节过程，在调节染色质、基因表达、生长、分化和发育中有关键作用。超过75%的人类基因组是功能性的，并编码了大量的ncRNAs。估计人类基因组编码了超过28000个不同的LncRNAs，还有许多有待发现。了解这么多LncRNAs和它们的详细的表征功能是一项具有挑战性的任务，近几年通过高通量测序，在各种癌症中发现了成千上万的LncRNAs的异常表达或突变。 2010年到2015年之间与癌症相关的lncRNA的研究文章已由1000个增加至大约4,000个。而这些研究也已经证实了一些lncRNA与多种肿瘤的不良预后有关，而另一些lncRNA因其与肿瘤的临床相关性而为了生物标志物（biomaker），还有一些lncRNA在多种人类癌症中表达异常而与肿瘤的进展息息相关。例如，lncRNAs可以与多梳蛋白复合体结合来调控癌症发生。PRC1和2是已知的致癌基因，能够导致许多恶性肿瘤的发生。FAL1 lncRNA 与PRC1的亚基BMI1结合。在卵巢癌,FAL1被证明可以加快癌症的进展和缩短病人的生存时间。FAL1与BMI1结合可阻止BMI1降解以稳定PRC1复合物，这可使PRC1占据和抑制p21等目标基因的启动子,导致细胞周期失调和增加肿瘤发生的机会。 除了PRC复合物,lncRNAs还与SWI/SNF染色质重塑复合物有关，SWI/SNF是一类重要的依赖ATP的染色质重塑复合物,能够改变核小体的高级折叠结构，干扰组蛋白与DNA结合，暴露启动子序列的结合位点，使转录因子能与特异性启动子序列结合，从而激活基因转录。Lnc TCF7在肝癌细胞(HCC)高表达，在肝癌干细胞的自我更新能力的维护中起重要作用。Lnc TCF7可以激活Wnt信号通路，通过结合和募集SWI/SNF复合物来与TCF7基因的启动子结合激活基因的表达，这导致了肝癌肿瘤的发生。除此以外，lncRNAs还可以参与由DNA 甲基化、乙酰化等介导的基因转录过程来调控肿瘤发生过程。  表：肿瘤相关lncRNA（来源见文末） 表型特征lncRNA控制癌症的表型特征主要包括：细胞增殖、生长抑制、细胞移动、细胞永生化、血管再生、细胞活力。  lncRNA与生物大分子相互作用1. lncRNA与染色质相互作用Xist是雌性哺乳动物一个X染色体的转录沉默所需的一个长非编码RNA。Mitchell Guttman及同事采用基于质谱的方法识别出与Xist直接发生相互作用的几种蛋白，其中包括转录抑制因子SHARP。SHARP和另一个抑制因子HDAC3是胚胎干细胞中整个X染色体上“多梳”(polycomb)的转录沉默和由Xist介导的招募所必需的。 2. lncRNA与蛋白的相互作用LincRNA-p21位于CDKN1A(p21)基因的上游,它的转录受到p53蛋白质的调控。在细胞受到DNA损伤时, p53蛋白质直接结合在lincRNA-p21的启动子上,诱导lincRNA-p21的表达。产生的lincRNA-p21结合hnRNP-K,并改变其功能,参与p53依赖的凋亡应答途径,下调部分基因,发挥负调控功能。有意思的是,最新研究证明在缺少RNA结合蛋白质HuR的情况下,细胞质中的lincRNA-p21更为稳定,并可以通过碱基互补原则,特异结合一些靶mRNA分子,使得这些mRNA从核糖体上脱落下来,从而抑制mRNA的翻译。 3. lncRNA与RNA的相互作用研究人员通过寻找相较祖细胞，在称作角质细胞（keratinocyte）的分化表皮细胞中更高水平表达的RNAs，从而鉴别出了这一分子。他们发现角质细胞中的TINCR（“终末分化诱导非编码RNA”简称，Terminal differentiation-induced non-coding RNA）表达水平比祖细胞中高150倍。为了弄清TINCR的作用，他们开发出了两种新的测试：一种帮助研究人员鉴别RNA分子间的互作，另一种分析调控RNA与蛋白质伙伴的互作。随着研究人员继续鉴别出RNA分子所起的关键性调控作用，这样的技术将变得越来越重要。研究人员将第一种方法命名为RIA-Seq，这种方法是将一种RNA互作分析与深度测序技术相结合鉴别TINCR的伙伴RNA。利用RIA-Seq，研究人员发现TINCR和它的伙伴RNA都具有一种相同的调控结合的短序列。且许多的伙伴RNA 编码了分化过程必需的蛋白。这些保守的、互补的基序或许有助于TINCR配对并稳定它的信使RNAs伙伴。TINCR有可能以这种方式充当了与表皮分化相关的许多mRNAs的支架。第二种方法是利用一种芯片，研究人员让TINCR与9,400种人类蛋白相接触。他们发现其中一种称作STAU1的蛋白强有力地结合了TINCR。过去并未显示STAU1与表皮分化相关，然而研究人员发现阻断STAU1活性，以与阻断TINCR相似的方式阻止了分化。 进展德克萨斯大学基因调控与表观遗传学研究实验室的Arunoday Bhan等人不久前在Cancer Research杂志发表题为“Long Noncoding RNA and Cancer:A New Paradigm”的综述文章，总结了前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、肾脏癌、结直肠癌、脑水肿、白血病、胃癌、卵巢癌、膀胱癌等12种癌症中的相关LncRNA（下图）。  脑肿瘤：H19，CRNDE，ADAMTS9-AS2，DISC2，MALAT1，POU3F3，MEG3, CASC2，TSLC1-AS1 白血病：CRNDE，HOTAIRM1，DLEU1，DLEU2，LUNAR1，BGL3，CCDC26，XIST，NEAT1，UCA1 肺癌：MALAT1，NEAT1，SPRY4-IT1，ANRIL，HNF1A-AS，UCA1，HOTAIR，GAS5，MEG3，CCAT1，MVIH，BANCR，PANDAR，EVADR，PVT1，H19，SOX2-OT 肝癌：HULC，Linc00152，HEIH，HOTTIP，HOTAIR，MALAT1，DILC，ZFAS1，MEG3，PRAL，LALR1，LET，MVIH，PCNA-AS，TUC338，UC001NCR 胰腺癌：H19，HOTAIR，HOTTIP，MALAT，GAS5，HULC，PVT1，LincRNA-RoR，AF339813，ENST00000480739，AFAP1-AS 肾脏癌：PVT1，LET, PANDAR，PTENP1，HOTAIR，NBAT1，LINC00963，MALAT1，SPRY4-T1，KCNQ1OT1，GAS5，RCCRT1，HIF1A-AS 结直肠癌：CCAT1，CCAT2，CCAT1-L，CRNDE,E2F4，HOTAIR，HULC，MALAT1，H19,FER1L4，TENP1，KCNQ1OT1，T-UCRs，UCA1 乳腺癌：HOTAIR，ANRIL，DANCR，NEAT1，HIF1A-AS，ZFAS1，XIST，HOTAIRM1，TOPORS-AS1，LSINCT-5 胃癌：UCA1，H19，GHET1，CCAT1，LINC00152，LSINCT-5，PTENP1，TUG1，HOTAIR，PVT1，GAS5，AA174084，GACAT2，FER1L4 卵巢癌：H19，LSINCT-5，XIST，HOST2，NEAT1，HOTAIR，PVT1，CDKN2BAS，CCAT2，BC200 膀胱癌：UCA1，UCA1a，HOXD-AS1，TUG1，ncRAN，H19，MALAT1，GHET1，lincRNA-p21，MEG3，SPRY4-IT1，linc-UBC1 前列腺癌：PCAT1，PCAT6，PCAT18，PCA3，PCGEM1，MALAT1，PVT1，LincRNA-p21，PRNCR1，CTBP1-AS，TRPM2，SCHLAP1 本文作者：王hh |
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