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听说中性粒细胞最近挺火呀，玩转起各类癌症预后了。前段时间，界哥刚发了一篇文章（JAMA还带这么玩儿：这位结肠癌患者，我可以捏一捏你吗？），里面就是中性粒细胞和少肌症联合预测结肠癌预后。 不过中性粒细胞变心比变天还快，火速换了搭档，改跟乳酸脱氢酶（LDH）组CP预测免疫疗法预后了！而且成果还挺显著。 不得不服气，城会玩！ 所以到底咋回事儿，一起来围观围观~ 人红是非多，免疫疗法遭遇冰山 先说说大红人免疫疗法吧，最近可谓绯闻与人气齐飞，其真面目和前景倒叫人有点看不清了。 免疫疗法虽说在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中获得了世界范围内的认可。在PD-L1高表达患者中，反应率甚至可达30%左右，中位生存期也延长到了20个月左右[1-5]。 但是随着免疫疗法的进一步应用，我们渐渐发现，即使是PD-L1高表达的人群，也不是都能获益。 越来越多的临床专家发现了更多严峻现实，一些高龄身体状态较差的患者使用免疫治疗肿瘤可能会出现快速进展，且发生率高达19%！有些肿瘤治疗中心进行免疫治疗试验，几乎所有的入组患者都没有受益！ 这提示我们，免疫治疗不是一把万能剑，它不可能适用于所有的肺癌或其他肿瘤患者。 而找到一种行之有效的患者筛选方法，无疑是免疫治疗的重中之重。 像高考筛学霸一样筛选患者 所以，今天我们就要来介绍一项厉害的研究了。 近日，来自法国的研究者就在JAMA oncology上在线发表了一项寻找预测免疫疗法效果新手段的回顾性研究。该研究发现：dNLR（中性粒细胞数/ [白细胞数-中性粒细胞数]）＜3且LDH在正常范围内的患者，接受免疫治疗后，能显著延长患者无复发生存期和总生存期！ 也是就说，这类患者更能从免疫治疗中获益！ 这里我们要问了，怎么会想到用炎症指标来预测免疫治疗指标的？ 其实，炎症反应已经被证实与肿瘤患者免疫抵抗有密切的联系，能够促进肿瘤的增殖及转移并且能够激活多种肿瘤信号通路[6]。 在外周血血常规检测中，有多项指标可以反映肿瘤患者的炎症水平，比如白细胞计数，中性粒细胞计数，血小板计数，乳酸脱氢酶（LDH）等，这些指标均与肿瘤患者的预后密切相关[7]。 借由既往研究基础，研究者进行了这项不明觉厉的挖掘分析。 该研究共纳入了466名接受免疫治疗的NSCLC患者，其中161名来自Gustave Roussy（作者单位）的病人作为测试集来建立预测模型，另外305名来自作者单位及其他8个研究中心的患者作为验证集（外部验证）。并且为了验证该预测模型是否是免疫治疗特异性的，作者又选取了162名仅接受化疗的患者作为对照组。从实验设计上来说可以说是非常严谨了。 研究人员收集了患者进行治疗前30天内的血液检查结果。为了建立预后模型，作者首先在测试集中进行了细致的分析。在测试集中研究者发现dNLR（中性粒细胞数/ [白细胞数-中性粒细胞数] ）>3或LDH高于上限均与不良预后相关，并且均为独立预后因子。 基于这两个指标，作者设计了一种新的评分方式，称为肺免疫预后因子（lung immune prognostic index，LIPI）。LIPI的评分方式完全基于dNLR及LDH，
谈论结果之前，我先简单说说研究中的测试集和验证集，和LIPI评分方式吧。因为总感觉很绕，不明所以。 其实很简单，我打个比方吧，测试集就是界哥所在的一所高中，而验证集就是同省市的其他高中，LIPI的评分方式就是高考。我们希望借由高考筛选出不同层次的人才，去往各自匹配的大学，毕竟清华北大就那么点大，都去也装不下呀~ 同样的，免疫疗法也不是人人适用，能获益的人群才是我们想要的。 “校内PK”——测试集 根据这个简单的指标将测试集病人分成三组，结果显示： LIPI为优组中位总生存期（OS）为34个月，而中组为10个月，差组为3个月（p<0.001）。 同时，在疾病控制率这一指标中，LIPI为优组达到了77%，中组为54%，而差组则是33%。 测试集筛选结果优劣拉得很开嘛，看来是这一张合格的考卷~ 所以我们再去考考验证集，看看“外校”的患者，是否也经得起LIPI评分的考核。 “外校”考得咋样？——验证集 研究者按照LIPI评分标准将验证集患者也分成了优，中，差三组。 结果显示： LIPI为优组中位总生存期为14.2个月，而中组为10个月，差组为6.2个月（p=0.004）。 虽然没有测试集那么层次分明，不过大家毕竟来自五湖四海，林子大了，什么鸟儿都有，既有黄鹂鸣翠柳，也有白鹭上青天，个体差异较大，想用同一套考核将人分出三六九，的确很难。能够达到这个预测结果，可以说相当不容易了。 魔怔一样的“高考” 好了，三年高考五年模拟做烂好几套，自家学校排名还不错，是时候接受省统考的洗礼了。 所以，最后研究者将测试集及验证集进行合并，利用整体人群对这一结果再次进行了验证。结果显示， 中位总生存期：LIPI优组为16.5个月，而中组为10个月，差组为4.8个月（p<0.001）； 而对于中位无进展生存期：LIPI优组为6.3个月，而中组为3.7个月，差组为2.0个月（p<0.001）。 下面这个图应该很好懂吧，你看这三条曲线分得这么开，就知道三组之间存在明显差异。就好比一本、二本、三本的分数线，拉得很开说明这届的考题相当厉害了，就好比是江苏高考，那一年你还摊上了葛军葛大爷。 图1 免疫治疗组中，LIPI优、中、差各组患者的总生存期和无进展生存期 另外，LIPI评分与疾病控制率也有明显的关系。 在多因素分析中，与评分为优组相比，中组及差组均与疾病进展有明显相关（中组，OR=2.20，95%CI=1.26-3.84，p=0.005；差组，OR=3.04，95%CI=1.46-6.36，p=0.003）。 这就意味着，对于评分为中或者差的患者，在接受免疫检查点疗法治疗中，有更大的概率出现疾病进展。 亚组分析则发现该指标预测效能不受年龄及病理类型的影响，但在吸烟患者及PS评分为0-1的患者中预测效能更好。 对于PD-L1表达状态，似乎在PD-L1阳性患者中，LIPI评分与预后的关系更为密切，但鉴于有PD-L1表达状态的患者较少，仍难以得到明确结果。 “高考”没那么容易，每个省有它的脾气 那么，LIPI是不是免疫治疗特异性的预测指标呢？ 也就是说，同一套考题，放在江苏高考，能筛出优中差的考生，放到别的地儿行不行呢？会不会大家都考0分？ 同样的， LIPI评分方法能筛出不同免疫疗法患者的预后水平，那接受化疗的患者也适用吗？ 作为发在JAMA oncology大牛上的文章，研究者当然不会囿于免疫疗法本身。 研究者在162名仅接受化疗的病人进行了验证，结果显示， 不论是总生存期还是无进展生存期，LIPI对接受化疗的病人没有任何预后的判定作用（p值分别为0.1和0.37）。 图1 化疗组中，LIPI优、中、差各组患者的总生存期和无进展生存期 这个结论告诉我们，外地考生要慎做江苏高考考卷。不适用的。 好了，黑够了江苏高考，我们聊点正经的，为啥这两项简单的指标就可以预测免疫治疗患者的预后情况呢？ 江苏省教育厅同意了吗？ 请问该研究：你有什么梦想，自我评价呢？ 这是一项非常有意思的研究，然而我并没有听懂。 笑而不语。没关系，界哥很nice地再给大家总结一下，其实就一句话： 使用常规术前检测中常见的指标：中性粒细胞和LDH，既可以预测免疫治疗的预后，为免疫治疗患者的筛选提供了新的思路。 也就是说，炎症在免疫治疗的预后预测中占据重要地位。 哦，好像是两句话。没差啦，重要的事情说两遍~ 在肿瘤微环境中，中性粒细胞有着非常复杂的作用。中性粒细胞很可能在微环境中多种因素的作用下被重新编程，分化成具有抗肿瘤作用及促肿瘤作用的中性粒细胞。 在促炎症状态下，中性粒细胞快速生成，可能导致不成熟中性粒细胞或具备促肿瘤作用的中性粒细胞被大量释放，而dNLR这一指标可能反映了这种情况。事实上，已有研究表明，较高的dNLR水平在其他肿瘤中预示更短的生存期，包括黑色素瘤、胰腺癌、膀胱癌和肾癌等。 而LDH也是一个肿瘤患者中经典的炎症指标，在多种肿瘤中都对患者的预后产生影响，但其作用机制尚不明确。 研究方法上，研究者采用了测试集和验证集进行了严谨的分析，并且使用化疗组作为对照，结果可以说相对可靠。 这是一条分界线。 世上没有完美的idea，界哥很公道，七分捧，三分“损”，不过这个“损”也是爱的批评啦~ 首先呢，这项研究本身为回顾性研究，大量病人缺乏PD-L1的表达状态及相关临床数据，而这部分数据是否对结果产生影响，还需要进一步研究。 另外患者的影像学评估是在各自当地做的，是否存在评估标准的出入，从而对疾病控制率和无进展生存期的计算产生一定影响，也说不好。 最后就是人群的问题了，纳入研究单位均为欧洲单位，在亚洲人群中是否适用，仍需更深入的研究。另外，该项研究并没有对LIPI的预测能力与现有的PD-L1及微卫星不稳定性（MSI）进行比较，但是联合参考或许会是一种选择哦。 界哥嘚啵嘚 嗯，所以你高考考了几分？ 参考文献 1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639. 2. Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135. 3. Herbst R S, Baas P, Kim D W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550. 4. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 2016(375): 1823-1833. 5. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265. 6. Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. cell, 2011, 144(5): 646-674. 7. Laird B J A, Fallon M, Hjermstad M J, et al. Quality of life in patients with advanced cancer: differential association with performance status and systemic inflammatory response[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(23): 2769-2775. 8. Mezquita L, Auclin E, Ferrara R, et al. Association of the Lung Immune Prognostic Index With Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol.Published online January 11, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4771 （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） |
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