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免疫治疗飞速发展，在肺癌的治疗中获得了突破性的进展。但是只有约20%的患者能从免疫药物中获益。如何预测免疫治疗的疗效，如何判断肺癌患者是否适合免疫治疗，一直是临床上的大难题。 如今，可预测免疫治疗疗效的Biomarker众多，其褒贬不一。 在所有生物标志物中，TMB、PD-L1表达和dMMR/MSI是经过三期临床试验验证的，在临床上使用比较普遍： PD-L1的表达无疑是目前证据最充分的疗效预测指标。PD-L1是肿瘤表面用来与T细胞表面PD-1相结合的蛋白，一旦结合就会抑制T细胞的活性。目前按PD-L1表达百分比分为：高表达（≥50%）、表达（≥1%）、不表达（＜1%）。PD-L1表达的越多，免疫治疗效果也就越好。 TMB表示人体内每百万个碱基中发生错误的数量。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。TMB越大，免疫治疗有效率就越高。以往是利用肿瘤组织来分析TMB（tTMB），但晚期癌症患者的肿瘤组织往往难以获得，目前可用血液TMB（bTMB）和MUC16突变来代替。其中MUC16是一种能够编码肿瘤抗原的基因，若其发生突变，可能会编码出新的肿瘤抗原，被免疫细胞识别，从而影响临床结果。 目前美国FDA已批准高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）作为帕博利珠单抗治疗成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者疗效的预测指标。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。带有MSI-H的肿瘤分布非常广泛，出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾细胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。 其他的生物标志物，还都处于临床待定状态，比如： 免疫治疗的根本在于激活T细胞，使其更好地对抗肿瘤。所以，肿瘤组织中含有丰富的T细胞，其治疗效果自然更好。目前已经可以利用CT成像技术评估肿瘤里面的免疫细胞水平，通过算法给图像评分。其中，评分高的患者的中位生存期（24.3个月）明显高于评分低的患者（11.5个月），效果非常明显。 NLR是指血常规中性粒细胞与其它淋巴细胞计数的比值，它是全身性炎症的标志物，并且与各种癌症患者的临床获益相关。NLR高的癌症患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较短；NLR低的患者，PFS和OS较长。最重要的是，NLR是血常规检测中的一项指标，在绝大多数医院均可完成，且费用便宜。 DNA损伤修复(DDR)基因的改变与肿瘤浸润淋巴细胞增多、基因组不稳定性增高和肿瘤突变负担(TMB)增高有关。这类基因包括ATM、MLH1/MSH2/MSH6、BRCA1/2、CHEK1/2、FANC、BAP1、RAD、ERCC4/6、POLE、ATR。研究表明，致病性DDR改变在NSCLC中高频发生。DDR阳性患者的TMB值明显高于DDR阴性患者(12.1 vs 9.8突变/MG)。在免疫治疗，DDR阳性患者相比DDR阴性患者有明显高的客观缓解率(31.1% vs 19.1%)、更长的平均无进展生存(4.3 vs 2.6个月)和总生存期(16.3 vs 9.8个月)。 在mNSCLC患者中，STK11/LKB1的改变定义了一组临床结局较差的免疫+化疗的患者群。STK11/LKB1突变的肺癌患者，中位PFS显著缩短（4.8月 vs 7.2月）；中位OS也缩短（10.6月 vs. 16.7月)；ORR也有显著差异(32.6% vs 44.7%)。重要的是，在STK11/LKB1突变的肺癌患者中，与单纯的化疗相比，帕博利珠单抗对PFS (4.8月 vs 4.3月)或OS (10.6月 vs 10.3月)并没有改善。 PD-L1水平在不同基因突变的晚期非小细胞肺癌中可能存在差异。NSCLC的主要致癌基因突变包括EGFR、KRAS、MET、HER2、FGFR、PIK3CA、ALK、ROS1、RET、BRAF等。其中在RET、MET、ROS1、KRAS和BRAF突变阳性的患者中均可见PD-L1的高表达，对免疫治疗反应较好。若EGFR、HER2突变阳性，则不建议使用免疫治疗。 抑癌基因如FAT1突变、ITGA9及PLCD1等的缺失及免疫相关炎症因子受体通路基因的缺失，均预示免疫治疗疗效较差。从染色体改变的角度分析发现，染色体3p缺失在肺癌中也较常见，3p缺失患者免疫治疗疗效较差并预后不佳。 LIPI指标包括中性粒细胞/(白细胞-中性粒细胞)的比值（dNLR）以及乳酸脱氢酶（LDH）水平。LIPI评分基于这两个指标划分为高、中、低三档，分别定义如下：高=dNLR＜3及LDH＜ULN；中= dNLR＞3或LDH＞ULN；低= dNLR＞3及LDH＞ULN。研究显示，不同LIPI评分档的肺癌患者无论总生存期OS还是无进展生存期PFS都显示出明确的阶梯效应，预测价值明显。 曼彻斯特大学的研究团队研究发现，免疫效应CD8+T细胞的扩增比例，只要在免疫治疗3周时超过0.8%，就提示患者的客观缓解可能性更高，预后更好，其准确率达到85%-92%。但研究发现，该项预测指标可能还仅限于第一个治疗周期当中使用，到了免疫治疗的第12周，免疫效应T细胞的扩增比例和患者预后就没有明显关联。 免疫治疗可引起相关的毒性反应。有研究探讨了免疫治疗引起的不同肺炎影像学表现与预后的关系。其中将免疫相关性肺炎分为5个亚型：隐源性组织性肺炎(COP)、磨玻璃样混浊(GGO)、间质性肺炎、超敏反应和未明确规定的肺炎(NOS)。结果显示，COP患者的OS明显长于GGO患者（未达到 vs 7.8月），免疫相关性肺炎的影像学特征可能反映免疫治疗后的临床转归。 肿瘤微环境主要由肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质、多种生长因子、炎症因子及特殊的理化特征（如低氧、低pH）和癌细胞自身等共同组成。我国学者廖旺军教授研究发现肿瘤微环境不仅与肿瘤患者的预后相关，对免疫治疗获益人群的筛选也具有重要价值。在泛癌中，平均预测准确率可达76.1%。对肿瘤患者进行肿瘤微环境评分。肿瘤微环境评分越高的胃癌患者，抗肿瘤免疫反应能力越强，从免疫治疗中获益的潜能越大，生存期越长。  免疫治疗当前，我该如何抉择？ 随着临床研究的不断深入，陆续会有更多的免疫治疗Biomarker出现。通过这些指标的检测，临床可初步评估免疫治疗的疗效，继而决定后续方案，其意义显著。未来的大趋势是建立由多种生物标志物组成的预测模型，这样的模型可以为患者提供精准化的治疗，单独评估每一个患者不同生物标志物对疗效预测的影响。
对于晚期肺癌患者，任何一种治疗方案的选择都尤为重要。所以在选择合适的治疗方案前应进行基因检测。
虽然免疫治疗有效率较高，疗效持久。但也并不是一旦确诊肺癌就首选免疫治疗，要综合考虑患者的各种条件，比如癌症的分期分类、基因检测的结果、PD-L1表达、MSI和TMB参数等等来选择是不是适合PD-1/PD-L1单抗治疗以及应该单药还是联合用药治疗，用最适合治疗手段获得最大的临床获益。 这不仅可以极大的节约医疗资源和经济资源，也可以让肿瘤患者得到最合理、最经济的治疗方案，向“精准医疗”迈出一大步。 责任编辑：觅健科普君 参考文献： |
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