巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是由T细胞和巨噬细胞的过度活化及增殖引起的，以发热，肝脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，轻至重度肝功能损害，DIC及神经系统受累为特征的综合征，又被认为继发性或反应性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）。MAS是慢性风湿类疾病，尤其是全身型幼年型特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）患者中的严重的、有潜在生命危险的并发症。SJIA仅占幼年型特发性关节炎（JIA）的10%～20%，但在JIA的病死患者中却有2/3为SJIA患儿，而MAS又是SJIA的主要病死原因之一。MAS可以突然急性发病，进展迅速，如未及时、有效治疗，死亡率极高，是风湿科及ICU遇到的急重症之一。上世纪90年代之后国外较广泛认识到MAS，国内对该病的认识则更少。

SJIA可以并发急剧肝功损害、神经系统表现（抽搐、昏迷或脑病表现）、血液系统受累、易出血现象，以往将此归因于疾病本身的表现、Reye 综合征、服用阿司匹林所致的肝毒性、恶性组织细胞病等，认识较为混乱。1985年Hadchouel等第一次报道了7例SJIA患儿，伴有急性出血、肝脏及神经系统异常表现等一组临床综合征，指出可能由药物和感染诱发，而且可能与大量异常活化的非肿瘤性巨噬细胞所致的噬血细胞现象相关。此后仍有一些报道，但均归因于应用非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）、金制剂或病毒感染。1993年Stephan等首次提出了MAS的概念，因为他们发现在这些患者中有单核-巨噬细胞活化的证据，而且这些患者的临床表现与吞噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）相似。此后，MAS这个概念逐渐被风湿病学界所认识和接受，指慢性风湿类疾病尤其是SJIA中出现的噬血综合征。1987年国际细胞组织学会将组织细胞疾病分为三类：朗格汉斯组织细胞增多症（Class Ⅰ）、非朗格汉斯组织细胞增多症（Class Ⅱ）、恶性组织细胞疾病（Class Ⅲ）。1997年组织细胞疾病又重新分类为另外三类：树突状细胞相关性疾病、巨噬细胞相关性疾病、肿瘤性疾病。HLH在该两种分类中分别归类于（Class Ⅱ）和巨噬细胞相关性疾病中。2004年举行的国际组织细胞协会第二次国际会议也将MAS单独列出，分类在继发性HLH中，并特别提出了与其他HLH在治疗方案上的区别。而美国血液病协会2005年年会更是将其单独给予描述，指出MAS与HLH密切相关，并提出有学者建议将其分类在继发性HLH项下，并在诊断标准及治疗方法中特意提出, HLH的诊断标准并不一定符合MAS，而且治疗方法及用药也不完全相同，强调了MAS的特殊性。

总之，对MAS的认识经历了一个过程，从最初对每个患者临床表现、诱发因素的单独描述，到认识到MAS是一系列相关表现的综合征，再认识到其免疫学改变的基础是淋巴、巨噬细胞过度活化导致的细胞因子大量释放而引起的免疫病理过程，走过了二十余年的历程，目前正在研究该病的免疫病理改变的遗传学基础，以期了解MAS发生的实质。

 

二、发病情况及诱因

 

MAS在儿童全身性炎症性疾病中的发病率并不十分清楚，以往认为是一种罕见的并发症，但随着对MAS研究的逐渐深入，对该综合征的报道越来越多，实际发病情况可能更高。MAS常见于SJIA患者，也有多关节型JIA、系统性红斑狼疮合并MAS的报道。MAS男女发病率无明显的差异，无种族易感性，可在儿童期的任何年龄发病，绝大多数患者都有活动期基础风湿病史。

引起MAS的原因并不十分清楚，可能与患者本身免疫细胞功能紊乱有关。发生MAS有时有诱因，如疾病的复发，应用阿司匹林等NSAID药物，应用金制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤（MTX）及D-青霉胺等。任何感染均可诱发MAS，如细菌、真菌，甚至寄生虫感染。病毒感染（常见的有单纯疱疹病毒、EB病毒等）被认为是引起MAS最常见的因素。但也可以毫无诱因和预兆，事实上，大多数MAS都找不到诱因。应用生物制剂可以治疗及缓解MAS和SJRA，但也有报道应用TNF拮抗剂etanercept（依那西普）时而出现MAS表现，认为应用该药可能诱发MAS。为什么应用细胞因子拮抗剂的同时还并发MAS，考虑可能的原因为：①细胞因子拮抗剂并不能抑制所有的全身炎症性疾病，而SJIA是其中最为难治的疾病，在没有控制原发病的情况下，药物的副作用诱发MAS发生；②感染可以诱发MAS，应用细胞因子拮抗剂容易并发感染性疾病，从而诱发MAS。但是，这并不是说要非常谨慎地应用生物学制剂，生物学制剂为治疗SJIA和MAS带来了前所未有的希望。

 

三、组织病理学

 

    组织学表现为T淋巴细胞及良性增生的活化的巨噬细胞浸润，在骨髓和淋巴结中出现巨噬细胞的噬血现象可以明确诊断，但不恰当的取材、不同的时间都可能获得阴性结果。巨噬细胞浸润可出现在多个器官，并引起相关的临床表现。对MAS尸检后发现巨噬细胞浸润可出现在心脏、肾上腺、肝脏、胰腺、脑膜，在肝脏门脉系统及肝窦浸润常导致弥漫性肝脂肪变。进展的肝脂肪变可能与TNF-α水平升高有关。TNF-α刺激肝脏产生脂肪，并抑制脂蛋白酶的合成，同样引起血清甘油三酯的升高。对5例MAS患儿的肝脏活检组织病理研究显示，淋巴细胞表达干扰素（IFN）-γ，巨噬细胞表达IL-6和TNF-α提示活化的CD₈⁺淋巴细胞和噬血组织细胞增生参与发病。MAS的皮肤改变主要为紫癜和脂膜炎，活检多提示病变表现为水肿、出血，单核细胞-巨噬细胞浸润，偶有噬血现象。

 

四、发病机理与HLH的关系

 

MAS的确切机理并不完全清楚。由于MAS与HLH在临床表现非常相似，所以目前大部分有关MAS的发病机理的假说都源自HLH，近年来有关SJIA和MAS的研究也得出了相似的结论，但两者之间的联系尚不清楚。根据美国血液病学协会的分类，HLH分为原发性/家族性、继发性/反应性两大类。原发性/家族性为常染色体隐性遗传病，罕见，主要见于婴幼儿，90%为2岁以下，50%有阳性家族史，临床呈致死性过程；继发性则常在年长儿童发病，往往为明确的感染诱发（如病毒、细菌、真菌、立克次体、原虫等）、血液系统及非血液系统恶性疾病（如淋巴细胞性白血病、淋巴瘤等）、自身免疫性疾病及风湿类疾病（如SJIA、系统性红斑狼疮、硬皮病等）药物治疗和长期应用可溶性脂肪进行胃肠外营养等。病毒感染如EB病毒、巨细胞病毒感染，尤其值得注意的是新近出现的高致病性病毒如禽流感病毒、SARS冠状病毒也可导致致命的噬血症。目前在国外的大部分文献中，MAS与继发性或反应性HLH属于同一概念，但关于MAS的报道主要与风湿类疾病尤其是SJIA相关，故有人提出MAS为风湿类疾病相关性HLH（表1）。

研究表明，广泛分布的高度活化的淋巴细胞和巨噬细胞产生的炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ的大量释放，是造成其各种病理损害，产生各种临床症状的主要原因；同时穿孔素蛋白的表达下降及NK细胞的功能改变在MAS发病中起着重要作用。

1．凝血功能异常 早期，MAS凝血功能异常被认为是与疾病相关的血管因素异常引起的凝血因子消耗所致。后来有学者认为，巨噬细胞在肝实质浸润所致的严重肝损害是引起凝血功能异常的原因。在肝脏受损时，肝脏合成凝血因子如纤维蛋白原、抗凝血物质（如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S）的功能下降，同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损。但有的MAS患者没有明显的肝功能不良，皮肤出血病变部位也未见明显的血管改变，故认为出血与活化的巨噬细胞的促凝活性有关。在炎症反应中，活化的巨噬细胞可以产生促凝的组织因子，已证实这种由巨噬细胞及TNF-α刺激内皮细胞释放的组织因子在实验和临床中都是引起DIC的重要环节。在SJIA患者中，血清可溶性TNF受体水平的升高和部分凝血酶原时间的延长有着密切的关系，提示在MAS患者中TNF-α活性增高可导致凝血异常的发生。

2．穿孔素的表达及NK细胞的功能 已有研究显示，原发性HLH及相关状态可能是穿孔素基因突变导致穿孔素蛋白表达减少，NK细胞数量或活性的减低。穿孔素蛋白是淋巴细胞、巨噬细胞及骨髓的前体细胞表达的一种蛋白质，它的主要作用在细胞溶解过程中在细胞膜现成小孔，导致靶细胞溶解。动物实验显示缺乏穿孔素的老鼠溶解靶细胞，防御癌症及细胞内病原体的功能受损，因此穿孔素缺乏可以造成抗病毒感染能力降低。穿孔素还有控制淋巴细胞增殖的作用，穿孔素缺乏可以导致持续性淋巴细胞活化，产生大量ITF-γ和粒细胞-巨噬细胞集落因子（GM-CSF），这些均是重要的巨噬细胞活化因子，导致巨噬细胞活化和增生。

SJIA患者NK细胞的数量和功能均有减低，这可能是SJIA容易发生MAS的原因。也有报道，NK细胞绝对数量下降和细胞功能减低可作为区分SJIA和其他型JIA的指标，提示细胞毒功能的减弱和/或免疫调节NK细胞与SJIA患者易发生MAS相关。有研究显示，在活动性SJIA患者中，NK细胞毒CD8⁺T细胞的两个亚群（CD45RA^-、CD28^-和CD45RA⁺、CD28^-）的穿孔素蛋白的表达较其他类型的JIA及健康对照组有明显下降。值得注意的是，有4例患者经过自体造血干细胞移植后穿孔素的表达完全恢复正常，提示活动的全身型JIA患者体内大量的某种细胞因子或趋化因子可导致穿孔素表达的下降。CD56染色可将NK细胞分为CD56^dim和CD56^bright两种亚型，CD56^brightNK细胞可产生免疫调节因子尤其是IFN-γ，但其毒性作用很小。相反的，CD56^dimNK细胞产生相对低水平的免疫调节因子，但却是潜在的可以产生大量穿孔素的有细胞毒性作用的细胞。研究证实，MAS患者缺乏循环CD56^brightNK细胞。

研究显示，SJIA合并MAS的患者，其外周血的NK细胞活性在急性期和病情缓解期都有显著下降，伴有穿孔素蛋白的表达降低；以前有多次MAS发生的SJIA患者，大部分有明显的穿孔素蛋白的表达降低。NK细胞和细胞毒T细胞功能降低、穿孔素蛋白表达减少与巨噬细胞异常活化之间的关系并不十分清楚，有学者认为这与MAS患者对一些感染抵抗的能力下降有关，可能的假设是：正常情况下，当病毒等外来感染源进入体内时，一方面NK细胞将感染病毒的细胞杀灭清除，以减少病毒的复制，抗原特异性CD8⁺T细胞清除病毒感染的细胞,并分泌促炎症细胞因子，如IFN-γ、GM-CSF，这些细胞因子可以刺激巨噬细胞等炎性细胞增殖，而吞噬被病毒感染的细胞，在清除病毒后，穿孔素蛋白可促使CD8⁺T细胞凋亡，限制了他们的过度增生，也限制了过度的炎性反应；而SJIA或MAS患者，由于存在NK细胞功能减低及（或）穿孔素蛋白的表达减少，一方面抗病毒作用减低，抗原不能及时清除而持续刺激机体产生炎症反应，同时对CD8⁺T细胞的抑制作用减低，CD8⁺T细胞过度增生，产生大量促炎症细胞因子，如IFN-γ、GM-CSF，使得巨噬细胞活化及大量增生，出现巨噬细胞活化状态，持续的巨噬细胞活化导致组织浸润和大量炎性因子的产生（即细胞因子瀑布），TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子可以导致内皮细胞活化、脂肪酶受抑制及凝血异常，在临床症状及组织损伤中起了主要作用。疱疹病毒感染引起的MAS支持这一假说，疱疹病毒如CMV、EBV采用下调或隐藏MHC-I分子的逃避机制，从而阻止CD8⁺T细胞反应，但正是这些下调MHC-I表达的分子可作为活化NK细胞并引发它们细胞毒作用的信号。因而在抵抗疱疹病毒中，NK细胞显得非常重要。根据这一理论，用CMV感染NK细胞减少或穿孔素缺乏的老鼠，结果老鼠身上发生了放大的免疫反应，CD8⁺T细胞持续增殖，并分泌巨噬细胞活化因子IFN-γ。近期报道的一篇文献所做的肝脏活检，证实了在MAS发生时巨噬细胞增生及细胞因子表达增加对脏器的损伤是出现肝脏表现的主要原因，也证实了这一机理。

总体来说，T淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的增生和过度活化是HLH和MAS发病的基础，持续的巨噬细胞活化可以造成细胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-6）在短期内的瀑布样释放，导致了上述的临床特征和实验室改变，如：持续发热、肝功异常、全血细胞降低，肺、肾、脑等脏器损伤和凝血功能异常以及骨髓的改变，已有研究证明TNF-α水平增加与凝血功能紊乱有非常大的相关性。所以对SJIA患者检测NK细胞功能和穿孔素蛋白的表达也许可以预测和预防MAS的发生。

在MAS患者中，大部分患者在早期就可以出现血清铁蛋白增高，升高的血清铁蛋白可能是多种因素的结果，如铁蛋白合成的增加，增殖的吞噬红细胞的单核巨噬细胞释放增加以及细胞因子破坏组织释放铁的增加。因为巨噬细胞是血清铁蛋白的重要来源，所以高血清铁蛋白血症是MAS的早期信号。也有证据表明，在单核细胞向巨噬细胞分化的过程中，细胞内的铁蛋白明显增加；在含有铁的培养液中进行单核细胞培养或在吞噬红细胞的过程中，会快速产生血清铁蛋白。所以检测血清铁蛋白可以检测MAS的发生和发展情况。

 

五、临床表现及实验室检查

 

MAS主要并发于SJIA，但也可以并发于其他全身炎症性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎（DM）、川崎病（KD）等。并发于SJIA的MAS，起病常常急骤，有时毫无预兆突然发生，迅速进展。常常并发在疾病的活动期，但也可以在疾病的静止期，个别病例甚至是作为SJIA的首发症状。

临床表现有:（1）不可缓解的高热，往往持续不退，有的表现为SOJIA时的弛张热，但多为稽留热，持续高热常常是MAS的首发症状；（2）肝、脾、淋巴结增大，增大程度具体病例不同；(3)肝脏受累比较多见。肝脏明显肿大（肋缘下3cm以上），肝功能急剧恶化，可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高，程度可达数千甚至过万国际单位每升，低蛋白血症，血氨水平多正常或仅轻度增高；（4）临床上与DIC类似的出血综合症是最突出的异常表现，表现为出血性皮疹（从轻微的瘀点到严重的渗透性出血）、鼻衄、消化道出血，也可能出现弥漫性血管内凝血（DIC）；（5）中枢神经系统受累常见，表现为精神症状、易激惹、定向力障碍、嗜睡、烦躁、头痛、抽搐、昏迷，脑脊液检查提示细胞数目增多，轻度蛋白升高；（6）肾脏受累少见，一旦发生往往同时有多器官受累，预后不良，少数病人可有肺脏及心脏受累。本病的临床特征类似于脓毒败血症，或原发病的复发，所以需要鉴别。

实验室检查特征:（1）末梢血细胞减低，可以是白细胞减低（＜4.0×10⁹/L）、贫血、血小板减低（＜262×10⁹/L），一系或三系减低。血小板下降往往出现在疾病早期；（2）血清肝酶增高，ALT、AST、GGT等增高(AST＞59U/L)，可有血胆红素增高；（3）凝血功能异常，可有凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原降低（＜2.5g/L），维生素K依赖性凝血因子中度缺乏，V因子轻度下降，FDP增加，D-二聚体增高；（4）血液生化的改变，有甘油三酯、乳酸脱氢酶（LDH）增高，LDH可以迅速增高而且程度较高；其他肌酶可以增高；钠离子、白蛋白减低；（5）在MAS中，虽然病情活动明显，ESR并无明显升高，多＜50mm/h，这是此综合征的又一特征，多继发于纤维蛋白原消耗所致的低纤维蛋白原血症及肝功能不良。也有报道部分患者血沉明显升高或者降低；（6）血清铁蛋白增高，是本病特点之一，增高程度往往达数千甚至上万，且与巨噬细胞活化程度平行，与治疗的反应平行，疾病恢复期血清铁蛋白迅速下降，可以作为检查MAS病情变化的指标；（7）骨髓穿刺提示造血组织中明显的细胞增生，正常形态的巨核细胞，因此外周血细胞减少不是由造血细胞异常引起的，而是考虑由于破坏过多，如被巨噬细胞吞噬或在炎症反应中被消耗掉所致。

组织病理学特征可以在骨髓穿刺活检、淋巴结活检或肝睥活检时发现分化完好的极度活跃增生的吞噬了血细胞的吞噬细胞。但并不是所有患者均可以发现，尤其在疾病早期。但如果发现吞噬细胞，则对诊断有非常重要的意义。该病的临床表现的程度变化非常大，可以非常严重，由于脑功能、心脏功能、呼吸功能和肾脏功能衰竭而入ICU，也可以仅表现为持续发热，不伴有明显的器官增大，血象相对降低，轻微的凝血功能障碍。

 

六、诊断与鉴别诊断

 

MAS是一种威胁生命的并发症，所以早期诊断及快速和有效的治疗是抢救生命的关键。MAS并没有定论的和普遍接受的诊断标准，以前临床借用HLH的诊断标准，但存在一定的问题。因为MAS与HLH的原发病不同，出现的临床表现及实验室指标也不完全相同，MAS的早期，部分患者可能在骨髓穿刺发现不了吞噬血细胞，由于原发病的末梢血象白细胞及血小板较高，纤维蛋白原较高，所以末梢血象及凝血功能的变化将达不到HLH的标准，如果完全套用，将会延误许多早期MAS患者。另外活动性SJIA患者本身的血清铁蛋白已经非常高，所以发生MAS时，血清铁蛋白会较HLH时高10倍左右，该标准也不适用于MAS。可以参考Ravelli 2002年和2005年的初步诊疗方案。下面列出了3种不同的诊断方案（表2～4）。

 

表2　HLH的诊断标准（2005年）

家族性疾病/已知的基因缺陷

临床和实验室标准（5/8标准）

　  发热

　  脾肿大

　  血细胞减少（≥2系）

　　  HB＜90g/L

　  中性粒细胞＜1.0×10⁹/L

　  高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症

　　  禁食，甘油三酯≥3mmol/L

　　  纤维蛋白原＜1.5g/L

　  铁蛋白≥500μg/L

　  sCD25≥2400U/ml

　  NK活性减低或缺乏

　  骨髓、脑脊液或淋巴结发现吞噬血细胞

支持证据：脑部症状伴有脑脊液细胞数增加和（或）蛋白增高，转氨酶

　  及血胆红素增高，LDH＞1000U/L。

 

表3　SJIA合并MAS的参考诊断指标（2002年）

临床标准

　  持续高热

　  肝和（或）脾增大（肋缘下＞3cm）

　  CNS受累

　  出血

实验室标准

　  全血细胞减低【WBC＜9000/mm³和（或）Hgb＜9.0g/dl

　　  和（或）PLT＜262 000/mm³】

　  ESR下降（≤26mm/h）

　  肝功损害（GOT≥59U/ml a/o GPT≥42U/ml）

　  凝血异常【纤维蛋白原≤250mg/dl和（或）FDP（＋）】

　  血清铁蛋白增高（≥5460ng/ml）

组织病理学标准

　  骨髓中吞噬血细胞

 

表4　SJIA合并MAS的参考诊断指标（2005年）

临床标准

　  1．CNS功能障碍（易激惹、定向力障碍、嗜睡、头痛、抽搐、昏迷）

　  2．出血表现（紫癜、易出血、黏膜出血）

　  3．肝睥增大（肋缘下≥3cm）

实验室标准

　  1．血小板≤262×10⁹/L

　  2．谷草转氨酶＞59U/L

　  3．白细胞≤4.0×10⁹/L

　  4．纤维蛋白原降低（≤2.5g/L）

组织学标准

　  骨穿有巨噬细胞吞噬血细胞的证据

诊断原则：诊断MAS需要任何2个或以上的实验室标准，或2个或

　  3个或以上的临床和（或）实验室标准。骨髓中发现吞噬血细胞，

　  仅仅是对于可疑病例才必须具备。

建议：上述诊断指标仅用于活动性SJIA合并MAS，

　  实验室检查值仅作为参考。

 

在活动性SJIA基础上，满足至少两条实验室标准或任何2、条或更多的临床/实验室标准。骨穿提示巨噬细胞噬血现象仅在怀疑病例的诊断中是必须的。近来有报道β2-微球蛋白（β2-MG）水平升高是提示MAS的敏感指标，MAS患者可见血清β2-MG以及可溶性IL-2（sIL24）升高，这些生物学标记反映了细胞免疫的高度活化。

从上述诊断标准中可见，MAS的标准与HLH不同，有些指标异常变化的程度较轻，这与其原发病的改变有关，也是为了能够早期诊断。在临床中密切观察病情的动态变化，可能更有意义。

MAS与HLH的主要区别点如下： ①MAS可发生于任何年龄，无家族史，而原发性HLH绝大多数发病年龄小于1岁，且有家族史；②MAS一定有活动期风湿病作为基础疾病；③MAS临床表现轻重不等，轻者仅表现为持续发热，相对血细胞数下降，伴或不伴凝血功能障碍；重症MAS则病情进展更急剧，常起病突然，短期内即可发生抽搐昏迷导致患儿死亡，中枢神经功能紊乱是MAS诊断的主要临床指标之一；④MAS临床表现以肝脏肿大（≥3cm）为突出特点，而HLH诊断则脾脏肿大为主要条件；⑤MAS的出血症状，以及血小板减少，PT、KPTT延长，低纤维蛋白原血症常较HLH更明显；⑥SJIA并发MAS时血白细胞计数、血小板以及ESR可处于正常范围，甚至暂时高出正常范围，但相对于基础状况（SJIA活动期常表现为白细胞计数、血小板和ESR增高）已明显降低，认识此变化特点有利于MAS的早期诊断和干预。HLH诊断标准中规定中性粒细胞计数（N）＜1.0×10⁹/L、血小板 ＜100×10⁹/L、纤维蛋白原＜1.5g/L。而MAS初步诊断指南中界定标准为血小板≤262×10⁹/L、白细胞≤4×10⁹/L，纤维蛋白原≤2.5g/L；⑦血清铁蛋白（SF）是诊断MAS敏感的实验室指标。在MAS急性期，大多数患儿SF显著增高可＞10 000μg/L，有学者建议将SF＞1000μg/L作为SJIA并发MAS实验室诊断的参考指标。而HLH诊断标准中SF＞500μg/L即视为有意义的诊断指标。应注意的是，SJIA活动期在没有并发MAS时，多数患儿的SF水平可＞500μg/L；⑧MAS的骨髓噬血现象较HPS少见，骨髓细胞学检查仅在可疑MAS时进行，无骨髓噬血现象不能排除MAS；⑨早期强有力的免疫抑制剂治疗对多数MAS患儿有较好疗效，只要注意控制基础疾病活动，就可有效预防MAS复发。而原发性（遗传性）HLH免疫抑制剂治疗虽可暂时缓解病情，但目前真正有效的治疗方法是进行骨髓移植。EBV感染相关性HLH常常病情严重，死亡率亦高。

 

七、治疗与预后

 

MAS是一个重症，有报道死亡率达20%～60%，早期诊断积极治疗可以极大的改善预后。因而当持续活动的SJIA患者出现ESR和血小板下降，特别是D-二聚体升高时，应该高度怀疑MAS。目前常用的治疗方法为：

1．肾上腺皮质激素 静脉应用肾上腺皮质激素是治疗MAS的首选治疗方法，常常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。剂量为30mg/（kg·d），一般最大剂量为1 g/d，连用3～5d；随后继续2～3 mg/（kg·d），分4次给予。在血细胞和凝血功能正常后，缓慢减少用量，以避免巨噬细胞活化复发。激素抵抗者预后差，死亡率高。

2．环孢素A 激素耐药者要应用环孢素A治疗，已有报道治疗重症MAS，有的患者在12～24h出现明显的临床及实验室改善。应用环孢素A是因为能够治疗一些巨噬细胞活化的疾病，如HLH。其确切的免疫学机理并不十分清楚，但与环孢素A对T淋巴细胞活化的早期抑制有关，也可能抑制编码细胞因子基因的转录。环孢素A还能够抑制巨噬细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子。还有报道认为环孢素A能够抑制巨噬细胞表达可诱导性一氧化氮合成酶及环氧化酶Ⅱ，使一氧化氮及前列腺素E₂表达减少。此外它还能够抑制细胞表面的共刺激分子，使得树突状细胞激活T细胞的抗原呈递功能降低。总之，环孢素A能通过抑制巨噬细胞和T细胞而达到治疗MAS的有效作用，所以也有学者将其定为治疗MAS的一线药物。常用剂量为2～8mg/(kg·d)，急性期静脉用药为佳，病情控制后改为口服治疗，应用本药需要监测血药浓度。

3．生物制剂 治疗MAS的生物制剂为细胞因子拮抗剂，依那西普（Etanercept）是TNF受体拮抗剂，阿那白滞素（Anakinra）是IL-1拮抗剂，有报道应用这些药物有很好的治疗作用，尤其是Anakinra对MAS和难治性SJIA都有较好效果。另一类细胞因子拮抗剂，IL-6拮抗剂正在进行临床实验，有望对SJIA和MAS的治疗带来希望。但是，应用该类药物易致感染，需要注意。目前在我国已有TNF受体拮抗剂上市。

4．其他治疗 其他治疗还有静脉输注免疫球蛋白（intravenous infusion of immunoglobulin，IVIG），应用VP16及血浆置换，但报道较少，作用尚不确定。