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血管扩张剂可不同程度的扩张静脉，减少回心血量，减少心脏前负荷，降低室壁张力，减轻肺淤血；同时使外周循环开放，周围血管阻力下降，降低后负荷；心脏的前后负荷减少必将降低心肌耗氧量，有利于心脏做功，改善心功能，增加心排血量，改善血流动力学变化，缓解症状。 此外，硝酸酯类血管扩张药物尚能改善心内膜下血流供应，解除冠脉痉挛，增加冠脉血流，有利于心肌供血。指南推荐对于存在严重的容量负荷过重而血压无明显降低（收缩压>110 mmHg）的患者，在应用利尿药的基础上，或者患者对单纯应用利尿药反应不好时，可考虑加用血管扩张药物，尤其是对血压增高的患者。 一. 血管扩张剂的临床用药细节 扩血管药物使用特别需要注意的是对血压的监测，尤其是静脉使用扩血管药物过程中，需要进行血压监测，老年患者血压降得过快过低，有可能诱发脑梗塞。当然其他的一些注意事项也应该知道，下面以硝酸甘油和硝普钠的使用注意事项为例加以说明。 1. 硝酸甘油 ①舌下含服每次0.5~0.6 mg，一般连用不超过3次，每次相隔5分钟；半衰期4分钟，起效时间2~5分钟，维持时间20~30分钟；喷雾剂起效更快，每次0.4 mg，l5分钟内不超过1.2 mg； ②硝酸甘油含服对多数心绞痛有效，无效或效果差时，应考虑其他更严重的疾病，如心梗、主动脉夹层、肺栓塞等； ③考虑为心肌缺血所致胸痛者，含服硝酸甘油3次无效时，说明心肌缺血重，此时疼痛会加重交感兴奋，加重心肌缺血，形成恶性循环。因此应考虑尽早应用强效镇痛药缓解胸痛，如吗啡，吗啡才是缓解心绞痛有效的药物； ④当硝酸甘油效果不佳，心率快时，应该考虑用降低心肌氧耗的药物，如静脉用美托洛尔；⑤静脉滴注硝酸甘油应从低剂量开始，即10 μg/min开始，可酌情逐渐增加剂量，每5~10分钟增加5~10 μg/min，直至症状控制，血压正常者动脉收缩压降低10 mmHg，或高血压患者动脉收缩压降低30 mmHg为有效治疗剂量。 在静脉滴注过程中，如果出现心率明显加快或收缩压≤90 mmHg有效治疗剂量，应减慢滴注速度或暂停使用。静脉滴注硝酸甘油的最高剂量以不超过200 μg/min慢滴注为宜，过高剂量可增加低血压的风险。硝酸甘油持续静脉滴注的时限为24~48小时，开始24小时一般不产生耐药性，后24小时若疗效减弱或消失，可增加滴注剂量。 2. 硝普钠 ①硝普钠一般50 mg溶解于50 ml的5%葡萄糖溶液中，开始0.5 μg/kg/min。根据治疗反应0.5 μg/kg/min递增，逐渐调整剂量，常用剂量为3 μg/kg/min，极量为10 μg/kg/min。 ②对心力衰竭的患者开始宜缓慢，以12.5 μg/min为宜，后酌情加快速度。如静滴速度已达10 μg/kg/min，经10分钟而降压仍不满意，应考虑停用本品，改用或加用其他降压药。左心衰竭时应用本品可恢复心脏的泵血功能，但伴有低血压时，需同时加用心肌正性肌力药，如多巴胺或多巴酚丁胺。 ③硝普钠水溶液不稳定，应临用前新鲜配制溶液，一般每6小时重配一次。遇光易降解为铁氰化钠和氰化物，使溶液颜色变深褐，故滴注过程所用滴器、滴管均应避光（可用黑布、黑纸或银纸包遮）。 ④治疗时间长，特别是肾功能衰竭者，应监测血硫氰盐浓度（毒性开始于50~100 μg/ml）。 应用本品过程中，应经常测血压，最好在监护室内进行；肾功能不全而本品应用超过48~72小时者，每天须测定血浆中氰化物或硫氰酸盐，保持硫氰酸盐不超过100 μg/ml，氰化物不超过3 μmol/ml。用本品过程中，偶可出现明显耐药性，此应视为中毒的先兆征象，此时减慢滴速，即可消失。 二. 血管扩张剂的历史 l847年意大利化学家索布雷洛（Ascanio Sobrero）发现，用硝酸和硫酸处理甘油能得到一种黄色的油状透明液体，而且这种液体很容易因震动而发生爆炸，它就是硝酸甘油（nitroglycerin）。Alfred Bernhard Nobel经过反复试验，改良了硝酸甘油的生产工艺，使其性质趋于稳定并能在全世界范围安全地生产、运输和使用，并广泛应用于军事战争。 硝酸甘油开始大规模投入生产后，很多一线的生产工人在接触硝酸甘油或吸入含有硝酸甘油的粉尘后会发生剧烈的头痛。William Murrell医生经过数年的研究发现，这种头痛可能与硝酸甘油引起血管扩张有关，这种血管扩张同时也能引起血压的下降。 1878年，William Murrell医生给一位长期吸烟伴反复心绞痛发作的64岁患者每天口服三次稀释后的硝酸甘油溶剂，发现患者胸痛发作次数明显减少。随后，这种治疗方法在更多的患者中使用，取得很好的治疗效果。1879年William Murrell医生在《柳叶刀》杂志发表了他的研究成果，硝酸甘油治疗心绞痛的方法开始在临床推广。 直到一百多年后，三位获得1998年诺贝尔生理或医学奖的美国科学家发现，硝酸甘油及其他有机硝酸酯可释放一氧化氮（NO）气体，NO是机体产生的一种信号分子，能够扩张血管平滑肌，使血管舒张，从而有利于血液循环，对心血管系统产生益处。这一理论的阐明使人们逐渐找到了治疗和缓解这些疾病的方法。 三. 血管扩张剂的分类和药理作用 扩血管药物可分为动脉、静脉扩张剂，如硝普钠、哌唑嗪等；静脉扩张剂，如硝酸酯类，包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯；动脉扩张剂，如乌拉地尔、肼苯哒嗪、酚妥拉明等。基因重组脑钠肽（rhBNP）作为新一类的血管扩张剂，有奈西立肽。 本篇主要讲述几种心血管科常用的药物，即硝普钠、乌拉地尔、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯和奈西立肽（图1）。 1. 硝酸酯类 硝酸酯类为脂溶性前体药物，在体内先形成为－ONO2，继而在平滑肌细胞内转化为亚硝酸盐，释放出NO，激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷（GTP）环化产生环磷酸鸟苷，后者通过降低血管平滑肌中的Ca2＋，使血管舒张。 小剂量硝酸酯类药物仅扩张静脉，随剂量逐渐增加也扩张动脉，包括冠状动脉。应用合适剂量的硝酸酯类药物能够在扩张动脉和扩张静脉之间取得平衡，从而降低左心室的前、后负荷，而又不影响组织灌注。持续应用硝酸酯类药物易产生耐药性。静脉注射超过24小时，即可发生耐药性。 2. 硝普钠 硝普钠由高铁氰化物和硝酸构成的钠盐（或钾盐），主要在血管平滑肌细胞内代谢形成NO， 继而产生环磷酸鸟苷（cGMP）， 使血管松弛。 硝普钠起效快速，静脉注射60~90秒内出现舒张血管的作用。硝普钠在血管组织代谢时产生氰化物，进一步在肝脏内代谢为硫氰酸盐，经肾脏缓慢清除，半衰期约为3~4天。由于硫氰化盐半衰期长，在长时间大剂量使用硝普钠或合并肾功能不全时，可能导致硫氰酸盐蓄积，出现硫氰酸盐中毒的症状和体征。 3. 乌拉地尔 外周选择性α1受体阻滞剂、中枢5-羟色胺-1A受体激活剂，具有外周和中枢双重降压作用。外周扩血管作用主要通过阻断突触后α1受体，使外周阻力显著下降。中枢作用则通过激活5-羟色胺-1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈而起降压作用。对心率无明显影响。 4. 奈西立肽 奈西立肽作用于效应器细胞膜上利钠肽A型受体，该受体与鸟苷酸环化酶藕联，鸟苷酸环化酶激活后使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，作为第二信使，环磷酸鸟苷再激活下行信号系统，从而发挥广泛的药理作用。 奈西立肽起效时间2~15分钟，最大药效时间30分钟，药物消除半衰期约为18分钟。 图1. 常用血管扩张剂的分类、作用机制及用法。 |
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