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Haalthy 导 读 c-Met是一种肝细胞生长因子(HGF)酪氨酸激酶受体，是一种由MET原癌基因编码的蛋白产物，MET作为多类肿瘤潜在的治疗靶点被医学研究人员所关注。当MET基因发生哪些异常时，患者最适合靶向治疗呢？我们接着往下看。 首先我们得知道，MET基因的突变形式。MET基因编码的c-Met蛋白是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体，肝细胞生长因子(HGF)与c-Met结合激化下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、生长、迁移、血管生成。而MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达，其中MET重排在肺癌上非常少见。 目前较有希望作为肺癌靶向治疗靶点的驱动性MET基因异常为MET外显子14异位(METex14 alterations)和MET扩增(MET amplification)。 那什么叫驱动性基因异常呢？即主导癌症产生和发展的基因异常，通常驱动性基因异常之间是互相排斥的，比如EGFR突变肺癌患者极少同时携带ALK、ROS1融合、BRAF V600E突变这些驱动性基因异常。 01 MET外显子14异位 MET外显子14异位在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％。MET外显子14异位的非小细胞肺癌（NSCLC）中15~21％的患者同时具有MET扩增。 在687例可手术亚裔肺癌患者的回顾性分析中显示，MET外显子14异位是预后不良因素，而2017年ASCO年会上报道的一项回顾性分析也显示MET外显子14异位非小细胞肺癌（NSCLC）患者即使具有高突变负荷（TMB）和PD-L1强阳性，接受免疫治疗仍然疗效不佳。 然而MET外显子14异位很可能对MET靶向药的疗效有很高的预测性。在2015年中首次报道了携带MET外显子14异位的晚期肺癌患者对克唑替尼显著和持久的反应（肿瘤部分缓解），其后陆续有多个MET靶向药治疗MET外显子14异位的晚期肺癌疗效良好的案例报道，这再次激发了针对MET基因靶向治疗的研究。 一项克唑替尼的I期临床试验（PROFILE1001）共纳入了21例MET外显子14异位非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 这些患者中位年龄68岁，71%为女性，16例为腺癌，3例为肉瘤样癌，1例腺鳞癌，1例鳞癌。 研究结果显示：这21例接受克唑替尼治疗的患者中，有18例患者可以进行疗效评价，14例患者肿瘤缩小，8例患者（44%）部分缓解（PR），9例患者（50%）稳定（SD），1例患者无法评价。没有疾病进展的患者，中位随访时间5.7个月，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据仍未知。 接着NagioTakigawa等研究人员回顾分析了28例MET外显子14异位 非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 有25例患者使用克唑替尼，3例患者使用Capmatinib（INC280），8%完全缓解，69%部分缓解，总有效率77%。这28例患者均为白人，中位年龄72.5岁，68%为女性，36%为非吸烟者，64%为IV期,64%为腺癌，14%为多形细胞癌。 研究结果显示：这28例患者均未检测出有KRAS、EGFR和HER2突变以及ALK、ROS1和RET融合阳性，他们共存基因突变有TP53、CDKN2A/B、BRAF V600E、PIK3CA、PTEN、RB1、BRCA2和 NF1等。 此外研究人员检测了21例患者的MET扩增，9例为阳性，这9例患者的总有效率为89%，还检测了9例患者的c-Met蛋白过表达，全部为阳性，这9例的总有效率为67%。 目前美国、英国、意大利分别正在进行3个大型II期一篮子临床试验，评估克唑替尼治疗MET外显子14异位肺癌的疗效与安全性。希望克唑替尼在不久的将来有可能成为被美国FDA批准的首个MET靶向药 。 02 MET扩增 MET扩增即MET基因局部或区域的重复。MET扩增常用FISH检测，但扩增标准缺乏共识。目前的做法是按照MET/CEP7比值，分为阴性（<1.8）、低水平扩增（≥1.8，≤2.2）、中等水平扩增（＞2.2，＜5）和高水平扩增（≥5）。其中高水平扩增发生率为0.8%，不同水平扩增的发生率如下： 在MET中低水平扩增时，携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。 MET扩增水平的高低对MET靶向药疗效的影响显著，可能的原因是癌基因成瘾现象，只有MET扩增高水平的肿瘤细胞才依赖持续活化的MET信号通路来维持生长与存活。 在2014年ASCO年会上报道的一项克唑替尼临床研究结果显示原发MET扩增非小细胞肺癌（NSCLC）患者的MET扩增低、中、高水平缓解率的差异显著，分别为0%，17%和67%。  临床启示 MET信号通路的研究由来已久，但由于MET基因异常的形式复杂，一直无法确定哪种形式的异常具有驱动性。目前发现MET外显子14异位和MET高水平扩增有较强的驱动性，一些小规模的临床研究结果也显示这两类患者接受MET靶向治疗疗效良好，期望正在进行的相关临床试验有阳性结果，为原发MET基因异常患者提供更丰富的治疗手段。 热点文章： 2017年全新的MET基因突变靶向药，此文章肺癌患者必须收藏！ 参考资料： 1.Alexander Drilon et al. Targeting MET in Lung Cancer: Will Expectations Finally Be MET? Journal of Thoracic Oncology, January 2017 Volume 12, Issue 1, Pages 15–26 www.jto.org/article/S1556-0864(16)31179-0/fulltext 2.Thanyanan Reungwetwattana et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable . Lung Cancer, Volume 103, January 2017, Pages 27-37 https://www./science/article/pii/S016950021630527X 版权声明 |
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