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作者：赵茵 所在单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是发生在多种疾病基础之上的临床病理综合征，一方面血液内凝血机制被弥散性激活，血管内广泛纤维蛋白沉着，导致组织和器官损伤；另一方面，凝血因子大量消耗引起全身性出血倾向。妊娠期妇女在生理性高凝状态基础之上，如并发胎盘早剥、羊水栓塞、感染、产后失血性休克等严重情况，极易诱发DIC。而且往往起病急、变化快、易发生严重休克，多器官功能衰竭，严重影响母婴的生存和健康。 1、病因与发病机制 1.1 妊娠期妇女凝血功能的生理改变 妊娠期女性凝血、抗凝和纤溶系统发生生理性 改变，血液中凝血酶、凝血因子和纤维蛋白原含量增加，到孕晚期纤维蛋白原水平较孕前增加50%。 纤溶系统功能减弱，例如孕期蛋白S水平明显下降【1】。生理性高凝状态既要确保妊娠过程中的通 畅血液循环，又能够使分娩及产后出血风险降到最低，为产后快速止血提供凝血储备。 1.2 产科DIC发病机制分类 妊娠过程中的高凝状态使凝血平衡向血管内栓塞方向倾斜，当合并产科并发症时，更易打破这种弱平衡，发生广泛的凝血系统激活。 近来文献报道发生率最高的3种产科情况为胎盘早剥，产后出血、重度子痫前期或HELLP综合征，其他还有羊水栓塞、严重感染、妊娠合并肝病、子宫破裂等【2-4】。 根据机制可进行如下分类： 1.2.1 组织因子入血激活外源性凝血途径 常见的病因为胎盘早剥及羊水栓塞。①胎盘早剥是最常见并发DIC的产科并发症。即20周 后 ，胎儿娩出之前，胎盘部分或全部从子宫壁剥离。胎盘早剥发生时，出血导致胎盘从子宫壁剥离，血液由宫颈流出，导致外出血。症状轻，危害相对小，分娩后检查胎盘发现小范围的凝血块压迹而诊断。如胎盘剥离后血液不能外流，积聚在胎盘与子宫的附着处，导致隐性出血，孕产妇及胎儿危险很高，不仅有发生消耗性凝血性疾病的可能，而且因出血量无法正确评估，易导致延误诊断。大面积严重的胎盘早剥发生后，极易导致胎儿死亡、产后出血、DIC，严重时需要切除子宫。胎盘早剥的病理机制是胎盘后蜕膜内子宫螺旋动脉破裂出血。不断增大的血肿造成严重的组织损伤，凝血酶原和组织因子释放进入循环，导致了不可控制的凝血系统激活和消耗性的凝血功能障碍。在重度胎盘早剥致胎儿死亡的妇女中，近1/3患者可检测到凝血因子水平的改变。纤维蛋白原血水平明显降低，常合并有纤维蛋白降解产物FDP 和 D-二聚体(纤维蛋白特异性降解产物)水平升高。消耗性凝血异常多见于隐性出血，增大的血肿导致宫腔压力升高，使更多促凝物质进入母体循环。大量出血导致的失血性休克将严重影响肾脏血液灌流，甚至导致肾功能衰竭。②羊水栓塞是分娩期罕见并发症。羊水栓塞 在阴道分娩过程中发生约70%，产后立即发生占 11%，剖宫产术中或术后发生占19%。羊水进入 母体血液循环，母体对胎儿成分发生严重的过敏反应，发生呼吸循环衰竭和DIC。羊水栓塞导致孕产妇死亡占比为10%【5】，约50%的羊水栓塞患者发 生DIC，原因为羊水中组织因子及磷脂酰丝氨酸导 致了凝血系统激活及补体活化【6】。羊水还具有直接激活Χ因子的能力，发挥类似凝血活酶样效应【7】，羊水中存在内皮素-1 可能也参与DIC 的发病过程【8】。患者在心肺衰竭和休克后，进入凝血功能障碍阶段，表现以子宫出血为主的全身出血倾向，如手术切口渗血、全身皮肤黏膜出血、针眼渗血等。由于循环衰竭引起肾缺血和DIC前 期形成的肾 内 小血管血栓，可引起肾功能损害。③妊娠合并严重感染：各种原因造成孕妇严重感染引致细菌和细菌毒素入血，与产科相关的常见早产胎膜早破期待治疗、宫颈环扎后感染、感染性流产【9】。由于严重感染发生绒毛膜羊膜炎以致败血症，此类严重感染多由革兰氏阴性菌引起，造成血管内皮细胞受损，血小板聚集，组织坏死释放组织因子、各种细胞因子如TNF，IL-6，IL-8触发DIC【10】。 1.2.2 严重产后出血导致DIC全球孕产妇死亡的最主要原因是产后出血。 产后出血可导致孕产 妇死亡、低血容量性休克、DIC、肾 功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征、垂体坏死、贫血等严重不良结局。 产后出血导致DIC的 原 因包括：严重失血过程凝血物质的丢失，补充晶体胶体液抗休克治疗过程中，出现稀释性凝血功能障碍【11】。也有 认为由于严重的产道及子宫裂伤或者胎盘植入引起的产后出血过程，除了凝血物质的丢失，大量的组织因子 释放入母体血液，激活了凝血过程，导致了随后的DIC发生【2】。 1.2.3 内皮系统损害，血小板活化 妊娠期高血压疾病的基本病理生理表现是血管痉挛，血管内皮损伤。出现凝血及纤溶功能异常，发生高凝亢进和血栓形成倾向，处于慢性DIC状态。当病情进展，可发生微血管溶血，导致血小板减少、红细胞破坏。 发生子痫前期严重并发症HELLP(溶血、肝酶升高 、血小板减少综合征)。如患者未得到及时诊治， 伴随病情发展恶化，常易发生子痫、胎盘早剥、产后出血、休克，这些并发症往往成为 DIC 的诱发因素，促使亚临床DIC转 化为急性DIC。娠期高血压 疾病严重并发症DIC和 HELLP综合征是导致孕产妇死亡的最主要原因【12】。 1.2.4 妊娠合并严重肝病导致凝血因子合成障碍 如妊娠期合并重症肝炎，妊娠急性脂肪肝等重症肝病危害极大。由于肝细胞大量坏死或受损，凝血因子合成减少、纤维蛋白原显著降低，易发生DIC。临床表现为广泛而严重的出血，如消化道出血、尿血、严重的产后出血等，严重者可导致母婴死亡【13-14】。 2、诊断 2.1 诱因 存在诱发DIC的并发症：如胎盘早剥、重度子痫前期、HELLP综合征、死胎、休克、严重感染、严重肝病，或分娩过程中有呼吸困难、肺动脉高压(羊水栓塞)等情况。 2.2 临床表现 产科DIC发生时常伴大量出血，可能表现为阴道、剖宫产术野的显性出血。如严重产后出血引发DIC，导致的产后大出血；羊水栓塞时严重凝血功能障碍导致的全身出血倾向。也可表现为宫腔内胎盘后出血或腹腔内出血的隐性情况，此时休克症状往往与可观察到的外出血量不成比例，典型情况如III级以上胎盘早剥，常伴有胎儿死亡，凝血功能异常。出血症状支持诊断，但并非必须；可出现多系统器官功能衰竭，如心、肺、肾脏受损。 2.3 实验室检查 DIC实验室诊断标准： 典型DIC的 实验室结 果应该是凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶 时间(APTT)延长，低血小板计数，低纤维蛋白原， 高纤维蛋白原降解产物。弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2017年版 )提出 ，实验室检查包括2个方面，一是反映凝血因子消耗的证据，包括PT、APTT、纤维蛋白原浓度及血小板计数；二是反映纤溶系统活化的证据，包括纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝固试验(3P试验)。并推荐采用中国DIC诊断积分系统(CDSS)，该系统突出了基础疾病和临床表现 的重要性，强化动态监测原则【15】。 在妊娠期，常规DIC诊断标准有一定的局限性。因为妊娠期除了XI因子外，各种凝血因子都有明显的增加。妊娠期妇女APTT、PT、纤维蛋白原、D-二聚体等指标均普遍高于对照【16-17】。各种原因导致凝血因子消耗，虽可导致这些结果发生改变，但仍可能存在于正常值范围。故应动态监测，了解各项指标的变化，将更有利于产科DIC 的 诊断。当PT、APTT进行性延长，血小板计数、纤维蛋白原不断下降，应警惕DIC的发生。特别指出， 当纤维蛋白原水平低于1.5g/L，需警惕消耗性凝血功能障碍发生。Erez等【2】对产科DIC患者的各项凝血指标进行了统计分析，认为PT的变化作为 诊断标准，曲线下面积为0.95( P<0.001)，pt延长超过 1.55s，dic诊断的敏感性为87%，特异性="" 为90%；血小板计数作为诊断标准，诊断敏感性为85%，特异性为71%；纤维蛋白原浓度作为诊断标准，曲线下面积为0.95(=""><0.001)，纤维蛋白原水平≤3.9g 作为界值诊断dic，具有87%的诊断敏感性和92%的特异性。但切实适用于中国孕妇="" 的产科dic诊断标准，仍有待在大规模人群孕晚=""> 3、治疗 3.1 处理产科相关并发症 妊娠相关DIC的 治疗首先应处理相关的病理情况。如果异常情况迅速得以纠正，DIC多能得到改善 。在某些病理情况下，需要针对性给予支持对症处理凝血功能异常。例如：III级以胎盘早剥往往伴有休克、凝血功能异常、胎儿死亡，需短期内终止妊娠，以免情况继续恶化。严重产后出血发生时采用多种手段，包括促子宫缩、血管缝扎、填塞压迫止血、血管栓塞、子宫切除等手段控制出血。对重度子痫前期、HELLP 综合征，应积极处理并适时终止妊娠。严重感染时，抗炎控制感染后积极终止妊娠。羊水栓塞时应积极抗过敏、控制肺动脉高压、 治疗产科基础疾病、改善低氧血症。纠正休克、防止DIC，如产后出血难以控制需切除子宫。 3.2 替代治疗 在临床表现和实验室结果基础上，补充合适的血液成份。对于产妇而言，采用积极的手段控制严重出血是关键，同时给予液体和血液成份维持循环稳定。 当存在活动性出血，血小板计数低于(50~75)*109/L或 血小板计数降低并出现不可控制的 渗血时，则需考虑输注血小板，治疗目标是维持血小板计数在50*109/L以上 。新鲜冰冻血浆保存 了血液中所有的凝血因子、血浆蛋白、纤维蛋白原，应用剂量为10~15ml/kg。输注冷沉淀主要为纠正纤维蛋白原的缺乏，如纤维蛋白原水平高于1.5g/L不必输注冷沉淀。冷沉淀常用剂量为0.10~0.15U/kg。也可输入纤维蛋白原1g可提升血液中纤维蛋白原0.25g/L，1次可输入纤维蛋白原4~6g。补充凝血因子的主要目标是尽量维持纤维蛋白原水平在1~1.5g/L以上【18-19】。 严重出血时，为维持循环稳定，推荐红细胞： 血浆：血小板以1：1：1的比例(如10U红细胞悬液+1000ml新鲜冰冻血浆+1U机采血小板) 进行输注。且不推荐过早输入大量的晶体、胶体补 充，因大量液体输注容易导致血液中凝血因子及血 小板的浓度降低而发生“稀释性凝血功能障碍”，发生难以控 制的出血【18】。 3.3 抗凝治疗 肝素是针对DIC起 始 阶段凝血激活过程的药物。其效果尚不肯定，在活动性出血情况下禁用。在急性羊水栓塞时DIC发生紧急，应尽快使用足量肝素，甚至不必等待实验室检查结果。但在临床上羊水栓塞的高凝期往往非常短暂，使用肝素的窗 口期很短，多数患者迅速进入纤溶亢进阶段，此时 不推荐使用抗凝治疗。在预防子痫前期及其相关 严重并发症的情况，可使用抗凝治疗，例如小剂量 阿司匹林和低分子肝素。尤其是既往存在子痫前 期病史、合并有抗磷脂抗体综合征、风湿免疫性疾病等异常时，推荐抗凝【20-22】。从发病机制上讲，子痫前期是DIC的 慢性过程，适宜的抗凝处理，对改善母胎结局具有临床意义。胎盘早剥合并DIC 的情况，如果病情得到及时控制，妊娠得以终止，患者一般不推荐使用肝素及抗纤溶药物。 3.4 抗纤溶亢进 氨甲环酸是人工合成的氨基酸类抗纤维蛋白溶解溶药，能够填补生物学止血机制，发挥止血作用，是产科临床治疗产后出血的常用抗纤溶制剂。 最近更新的WHO产后出血治疗指南推荐：在产后出血应用宫缩剂、按摩子宫、补液无效的患者中使 用氨甲环酸【23】。 综上所述，妊娠期凝血功能生理性亢进，妊娠期女性易患血栓性疾病。在妊娠合并某些并发症时，促炎机制、促凝物质的释放，可在原有血栓前状 态基础上，发生从胎盘到全身的凝血激活导致DIC及组织器官损害。处理的关键是及早识别和及时干预。产科DIC的诊断可通过在临床表现基础上，参考中国DIC 评分系统提高诊断准确性，强调 监测各项指标的动态变化。治疗的基础是处理相 关产科病理情况。如果异常情况迅速得以纠正， DIC多能得 到改善。并给予相应的替代治疗，稳定循环，纠正凝血功能异常，方能改善孕产妇及胎婴 儿预后。 专家介绍 赵茵 华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科副教授、副主任医师、硕士生导师。中华医学会围产医学分会青年委员、中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组青年委员。日本东京大学访问学者。主要从事妊娠并发症、合并症的诊治，在子痫前期、滋养细生物学特性功能、早产动因机制方面进行了大量研究工作，取得一系列创新研究成果。主持多项国家自然科学基金、教育部等国家、省部级科研项目。在SCI收录和国内权威、核心期刊发表论文40余篇。 参考文献(略) 本文发表于《临床血液学杂志》2018年31卷1期
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