2018年1月30日,JCO发表美国肿瘤学会(ASCO)2018年临床肿瘤进展的年度报告,(第13版),2017-18年ASCO主席Bruce E. Johnson开篇总结过去一年肿瘤进展的关键词是: Adoptive Cell Immunotherapy, 过继性细胞免疫治疗。
第一部分:摘要 2017年全美大约170万人新诊断为癌症,如今大约5%的美国人是癌症幸存者,人数超过1500万人,这一数字还在逐年增加,预计2040年达到2600万人,73%为65岁以上老年人。 与此同时,癌症死亡率逐年下降,归功于预防/早期诊断和治疗方法的提高。在过去的一年里(2016年11月-2017年10月),FDA批准了31个新的治疗手段,用于16种不同的癌症。
其中最引人注目的是:CAR-T为代表的过继性免疫治疗以及Pembrolizumab为代表的依据共同遗传学改变而非传统肿瘤部位的精准医学(tumor-agnostic indication)。
Larotrectinib(一种很有希望的靶向治疗,在TRK基因融合的不同肿瘤中观察到良好疗效),TAPUR研究(targetagent and profiling utilization registry),患者为中心的诊疗(patient-centeredcare)以及政府对创新的支持同为年度热词。
第二部分:年度词——过继性免疫治疗
过继性免疫治疗是将患者自体免疫细胞在体外处理,加入特异性抗原且细胞因子刺激扩增,选出高度特异性的具有肿瘤杀伤能力的免疫细胞,回输患者产生的一种被动免疫治疗。过继免疫经历了几代的发展,从最早的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK),细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK),肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)以及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。
CAR-T为过继性免疫治疗长了脸,无论在2017年ASH或者ASCO上,CAR-T都是明星。 2017年8月,FDA批准的第一个CAR-T治疗是诺华的Tisagenlecleucel,靶向CD19的CAR-T细胞治疗,用于晚期急性B-淋巴细胞白血病,研究针对难治复发性晚期B-ALL儿童患者,82%(52/63例)患者在治疗3个月内获得治疗反应,75%患者6个月不复发。随后,FDA又批准了Kite/Gilead的Yescarta(又是CAR-T)用于晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗,92例患者中82%对治疗有反应,其中54%获得完全缓解,中位随访8.7个月时39%的患者仍然为CR。
除了CD19-CAR-T应用在B-ALL和DLBCL的治疗中,BCMA-CAR-T在多发性骨髓瘤(MM)中也获得阳性结果,包括中国黑马南京传奇的BCMA-CAR-T,35例MM患者中33例(94%)获得治疗反应,包括14例患者获得完全缓解。作为Echo,Bluebird和Celgene合作的bb2121(BCMA-CAR-T)在MM治疗中也获得阳性结果。
这样看起来,CD19/BCMA CAR-T治疗B系恶性肿瘤是成立的,但几个问题值得关注:1)安全性:细胞因子风暴和脑神经毒性,以及B-细胞发育不全;2)极其高昂的价格:已批准的两个CAR-T,高达200-300万人民币一次的治疗费用(美国)绝对荒谬;3)如何跳出B系肿瘤,应用到实体肿瘤中,显然是个更大的问题。
个人观点,中国在CAR-T领域发展极其快速,目前临床注册的研究数量已经超过美国,2017年相比2015年,2年多的时间里研究数量增加了10倍(12个到121个)。然而,美国的CAR-T研究更多的关注新技术(比如使用异基因,安全性,扩大适应症等),并且通常由企业赞助进行。但中国的CAR-T多由机构/医院发起,多为重复性研究。从个人角度来说,中美CAR-T的竞争不存在谁好谁坏,创新的根本目的是解决问题,而问题不仅包括更先进的治疗,也包括如何处理好费用的问题,各自发挥优势才是最为正确的姿势。
谨慎的乐观,并拥抱泡沫。
第三部分:癌症的预防
预防癌症是最具性价比的抗癌方案。有估计50%的癌症和相关死亡是可以预防的,比如戒烟戒酒,减肥和运动等。 低收入国家常见癌症如肝癌,胃癌和宫颈癌,是可以通过疫苗和筛查大幅度预防的;而发达国家常见的如肺癌和结直肠癌,是可以通过增加运动,戒烟戒酒戒过度加工食物大幅降低的。 最近几年,HPV疫苗预防宫颈和口腔癌,饮酒致癌,电子烟刺激吸烟,室内暴晒导致黑色素瘤,均有明显的循证医学数据。
预防癌症,从今天做起,从我做起。健康饮食+少喝酒+适量运动+接种疫苗+避免暴晒+健康饮食,不吸烟!
第四部分:癌症治疗进展 世界范围内,2017年大约1400万人诊断为癌症,900万人因癌症死亡,平均每天因癌症死亡22,000人。随着人口老年化和人口基数的增加,这一数据预计2030年可达到2100万(诊断)和1300万人(死亡)。 癌症不可怕,请关注癌症的预防,早期诊断和治疗。
基于肿瘤基因类型,而非传统肿瘤部位进行治疗 一直以来,临床是按照肿瘤的发病部位来决定治疗方案。直到2017年5月,FDA批准Pembrolizumab用于具有同样基因学异常(mismatchrepair, MMR and high microsatellite instability, MSI-H, 错配修复和微卫星不稳定)的晚期实体肿瘤,至此肿瘤治疗不再区分发病部位,而是按照同一个异常进行给药。
FDA的批准基于149例晚期实体肿瘤(MSI-H or MMR)患者的临床研究,其中90例为结直肠癌。Pembrolizumab治疗后40%患者出现肿瘤缩小,其中78%患者的治疗反应持续超过6个月。其理论基础是含有MSI-H和MMR患者的细胞往往存在DNA修复无能,从而导致大量体细胞突变以至肿瘤蛋白的产生(逻辑是:突变多-肿瘤特异性蛋白多-免疫治疗的机会大),使这一类型的肿瘤更具有免疫相关性(参考黑色素瘤的成功案例)。
除了PD-1抑制剂以外,特别值得关注的是拜耳公司的Larotrectinib,它可以靶向一种少见的基因异常,原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)基因融合。TRK异常见于0.5%-1%的一般肿瘤中,但一些罕见疾病如唾液腺肿瘤,儿童乳腺癌和婴儿纤维肉瘤中TRK的发生率甚至达到90%以上。在一项Larotrectinib临床研究中,入组50例成人和儿童患者,包含17种不同的肿瘤类型,接受Larotrectinib治疗的反应率尽高达80%,79%患者在治疗12个月仍然保持治疗反应。另一项12例儿童患者中,治疗反应达到92%,且反应是持久的。不良反应包括乏力和轻度头晕,这与TRK蛋白本身控制平衡作用有关。
个人观点,Larotrectinib也许很快会得到FDA批准,作为历史上第一个完全按照基因异常开发药物的典范。想到Dr Tannock说的,这些靶点需要满足:1)它存在于某一类型肿瘤的绝大部分细胞中,它可以直接导致肿瘤的进展,尽管可能存在亚克隆;2)它的存在促进肿瘤内异质性的发生以及基因组的不稳定。而需要找到这些靶点非常非常的困难。
因此,在篮子研究广获诟病的今天,找到这些合适的靶点更多的是靠运气了。
晚期肺癌治疗进展 肺癌是最常见肿瘤,也是癌症死亡人数最多的瘤种之一。在过去的20年里,肺癌治疗获得一些进步,这得益于对疾病的深入理解和不断出现的靶向和免疫治疗。 2017年,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进展包括2个方面:Alectinib和Pembrolizumab。
Alectinib:约7%NSCLC发生ALK重排,ALK蛋白促进疾病的发展。Crizotinib是第一个被FDA在2011年批准的ALK抑制剂,随后出现了更多的ALK抑制剂。2017年,罗氏公司的Alectinib在一项头对头对比Crizotinib治疗一线ALK+NSCLC的三期研究中完胜,中位随访18个月,41%患者出现疾病进展或死亡(Alectinib),明显低于Crizotinib的68%,另外Alectinib展现了控制肺癌脑转移的能力,12% vs. 45%。
这一结果迅速被NCCN指南采纳,Alectinib超越Crizotinib和Ceritinib,作为ALK阳性患者的优选方案(Preferred): Pembrolizumab:默克公司的Pembrolizumab和施贵宝的Opdivo一样,都是明星药物。2017年,FDA给予加速批准Pembrolizumab联合化疗(卡铂+培美曲塞,CP方案)治疗初发转移性NSCLC,批准的依据来源于早期临床研究,增加Pembrolizumab可以使患者疾病恶化程度降低一半(中位13个月vs. 9个月),但随之而来的是严重的治疗相关不良事件,联合组达41%,高于化疗组的28%。目前正在进行临床三期研究(NCT02578680)。
膀胱癌治疗进展 晚期膀胱癌的治疗预后差,传统化疗下,仅5%的患者获得5年生存。 2016年5月,FDA批准罗氏公司的Atezolizumab(anti-PDL1)用于晚期膀胱癌。2017年,FDA又批准了4种免疫检查点抑制剂治疗既往治疗过的尿道上皮肿瘤。以Pembrolizumab为例,相比化疗,免疫治疗提高了3个月的生存期。
脑部肿瘤 IV级脑胶质瘤或者恶性胶质瘤预后极差,5年生存率小于10%,最近出现了2个新的治疗手段: Tumor-treating fields (TTFs):这是一种物理疗法,通过低强度电流阻碍细胞分裂从而抑制肿瘤生长。患者通过佩戴TTF,每天超过18小时,从而发挥抗肿瘤作用,2015年FDA批准其联合Temozolomide化疗,用于脑胶质瘤。 2017年,研究者报告了更长时间的随访数据,TTF组患者的死亡率相比单纯化疗组降低37%,中位生存期分别为21个月vs. 16个月,5年生存率分别为13% vs. 5%。 替莫唑胺(Temozolomide)联合短期放疗增加老年患者的治疗获益:相比单纯放疗,增加替莫唑胺降低33%的死亡率(中位OS为9.3个月vs. 7.6个月)。 未完待续。。。 |
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