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山西省人民医院 呼吸科 何梅 李飞 【病史概述】 张XX，女，78岁，农民 首次入院日期：2013-11-14 主诉：间断胸闷、气短1个月。 现病史： 2013年10月下旬出现胸闷、气短，吸入刺激性气味症状加重。伴轻微咳嗽，无咳痰、胸痛、消瘦、盗汗、乏力、午后低热。精神、食欲好，体重未下降。当地医院检查胸部CT，发现右侧胸壁处可见多发不规则结节影，2013年11月14日入住我院。 既往史： 高血压、冠心病病史10余年，平素口服“美托洛尔片12.5 mg/次，贝尼地平2 mg/日”，血压控制尚可。 体格检查： 体温36.2 C°，血压103/63 mmHg，身高162 cm，体重65 kg。 神志清楚，言语流利，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀，右下肺呼吸音较左肺略低，双肺底深吸气末可闻及少许湿性啰音。 2013-11-25 胸部CT检查：右肺下叶近肺门处占位，恶性可能；右侧胸腔积液，右侧胸膜多发结节、右肺上叶、左肺下叶结节，转移不除外。 【首次活检】 随后行右侧胸腔穿刺置管术：胸水见腺样排列的瘤细胞，倾向腺癌。 胸水EGFR基因检测（ARMS法）：19外显子缺失突变。 诊断： 右肺腺癌（T1N1M1a）IV期；右肺门淋巴结转移、右侧胸膜转移；EGFR（19外显子缺失突变）；冠心病；高血压1级。  【一线治疗方案】
2013-12-24 胸部CT示：右肺下叶近肺门处占位，恶性病变。右侧胸腔积液。右侧胸膜多发结节，双肺多发结节，转移可能。 2014-03-11 复查胸部CT提示病灶进展。
2014-04-03 胸部CT示： 2015-06 出现乏力、鼻部皮肤溃烂等并发症，口服米诺环素症状缓解。 2015-09-22 胸部CT病灶较2015-08-07略有增大。提示病灶缓慢进展。
2015-12下旬使用第4周期重组人血管内皮抑制素，期间患者自感胸闷、气短再次渐进性加重，故停用重组人血管内皮抑制素。 首次血液检测： 血液标本送检山西省肿瘤医院，T790M检测（-），无法换用AZD9291。 2016-01-12 于我院复查胸部CT发现双肺多发转移，近胸膜处原发病灶较前增大，且胸腔积液增加，但引流胸腔积液未找到癌细胞，留置胸腔引流管期间继发胸壁感染，给予抗感染治疗后胸壁感染控制。建议化疗，患者家属担心副反应不能耐受，不接受化疗。 2016-01-25 胸部CT检查：右肺下叶占位治疗后改变。右侧胸膜多发转移（与2016-01-12相比，病变继续变大）。右肺中叶内侧段部分肺不张。右肺上叶结节。右侧包裹性胸腔积液（与2016-01-12相比积液减少）。 第二次血液检测： 2016-02 初复查血液标本进行二代测序，结果回报EGFR，T790M、ALK、cMET基因均为阴性。 由于患者家属不愿接受化疗，赴广东省人民医院请吴一龙教授会诊后认定无临床实验组可以参加，再次建议培美曲塞单药化疗。 2016-02 下旬患者再次出现右侧肩背部酸胀不适。故2016-03-07 停用厄洛替尼。 
2016-03-09 胸部CT -培美曲塞化疗前 右肺下叶占位治疗后改变。右侧胸膜多发转移（与2016-01-25相比，病变略增大）。右肺中叶内侧段部分肺不张。右肺上叶结节。右侧胸腔积液（与2016-01-25相比，积液明显减少）。
化疗1个周期结束后患者右肩部酸胀不适症状明显改善，无明显恶心、呕吐及食欲下降等消化道症状。随后接受第2~5周期培美曲塞化疗。 2016-07-13 胸部CT检查-培美曲塞化疗中：
2016-08 中旬患者白细胞持续偏低，2.8~3.5×109/L ,皮下注射重组粒细胞集落刺激因子疗效不佳。患者一般状况尚好，大便次数增多，多为稀便或糊状便，体重无明显下降。随即停用第6周期化疗。
2016-10 月上旬患者右肩部酸胀不适再次出现，无咳嗽、咳痰、胸闷、气短症状。
2016-11-04 动态检测血压期间发现血压上升幅度达170~180/70~80 mmHg，加用降压药物依那普利、硝苯地平缓释片口服，血压下降不理想，逐步减少阿帕替尼剂量至125 mg qd，血压下降到120~130/70~80 mmHg。
2016-11-28 胸部CT检查：
2016-11-29 行CT引导下经皮肺穿刺活检（穿刺部位如下图）：少许腺癌，分化中等。由于标本DNA总量太低，无法行基因检测。
2017-05底因腹胀、便秘与腹泻交替等副作用，患者自行停用阿帕替尼。 2017-06-13 胸部CT检查：右肺下叶占位治疗后改变。右侧胸膜多发转移，与2017-02-24片比较，右侧胸膜增厚程度稍减轻。
2017-10-25 胸部CT检查，右肺下叶占位治疗后改变。右肺下叶软组织病变；右肺下叶癌性淋巴管炎（与2017-06-12日片比较右肺下叶为复发病灶）。 右侧胸膜多发转移，与前片比较，右侧胸膜增厚程度略增厚。
2017-11 全血dMMR检测：未检查到dMMR。 2017-12-12胸部CT检查：右肺下叶占位治疗后改变。右肺下叶软组织病变；右肺下叶癌性淋巴管炎（与2017-10-25日片比较未见明显变化）。 右侧胸膜多发转移，较前片明显。
2017-12-12再次行CT引导下经皮肺穿刺活检（穿刺部位如下图），胸膜浸润性癌，符合转移性肺腺癌。
活检组织加全血基因检测报告显示：T790M突变（ ）
施敏骅 教授 苏州大学附属第二医院 呼吸内科 主任医师 目前，第一代EGFR-TKI已经获批用于EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗。然而，尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但继发性耐药仍无法避免，成为临床迫切需要解决的问题。针对常见耐药机制T790M 突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼通过AURA系列研究的可靠数据，成为EGFR-TKI耐药后T790M突变晚期NSCLC患者二线治疗的标准选择。 本例患者初始基因检测结果显示EGFR 19外显子缺失突变，因此，一线选择首先应用吉非替尼治疗，当疾病进展后，又改用厄洛替尼治疗，效果较理想，可能原因是在药物浓度方面，吉非替尼250mg qd为最低耐受剂量，而厄洛替尼150mg qd是最大耐受剂量。疾病再次进展后，应用一代TKI联合抗血管生成治疗又维持治疗5个月左右。在治疗期间患者也在寻求其他更加有效的治疗方法，分别进行了两次血液标本的基因检测，是T790M均显示为阴性。之后患者历经培美曲塞单药化疗5个月，厄洛替尼1.5个月，最终由于不能耐受化疗以及肿瘤已对一代TKI发生耐药，疾病仍在进展。 患者随后尝试使用小分子抗血管生成药物阿帕替尼治疗，并根据患者的症状及出现的高血压等不良反应进行处理，PFS为7个月，治疗结果较为理想，但因不可耐受的不良反应而停止用药。这一治疗过程中，医生结合患者情况及药物主要不良反应，通过严密的监测，反复调整剂量，最终达到一个比较好的治疗结果。 随后患者在没有经过免疫治疗检测（检测肿瘤组织PD-L1免疫组化）的情况下开始使用抗PD-1单抗进行治疗，未取得期望中的疗效。后期检测患者血液标本中dMMR阴性，确认这类患者并不能够从PD-1抑制剂的治疗中获益。患者再次经过组织学活检显示患者EGFR T790M突变阳性，应用奥希替尼进行治疗，目前疗效待随访确定，但基于临床研究证据及以往临床实践，我们有理由对奥希替尼的疗效充满期待。目前患者总生存期（OS）已达50个月，是一例从全程精准管理中获益的案例。 此外，奥希替尼继发性耐药机制主要包括C797S突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等，其中T790M消失亦是奥希替尼耐药的机制，三代EGFR-TKI获得性耐药还没有标准治疗方案，还需要具体的情况采取相应对策。 目前，国内外共识/指南均推荐NSCLC患者都应进行EGFR突变检测，对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次行多基因检测明确T790M、MET、HER2等基因的状态。国内外共识/指南均强调对于TKI耐药患者应先行组织活检，血液检测可作为有效补充，但研究提示血浆T790M检测假阴性率高于组织检测。建议有条件情况下应根据二次、甚至多次活检，解析多种肺癌驱动基因的敏感/耐药突变动态变化或驱动基因丢失情况，以便为患者选择最合适的个体化治疗方案。 |
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