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// 前言： /// 在精准医疗时代，EGFR+患者获益于EGFR-TKI、PDL1高表达患者可获益于PD1已毋庸置疑。肿瘤治疗的两大板斧靶向、免疫似乎一直分庭抗礼，对于EGFR+、PD-L1高表达的患者，标准的治疗选择尚不清楚，治疗方案如何排兵布阵也不明确。若EGFR+患者序贯TKI后面临无药可用，恰好PDL1高表达，是否能获益于免疫治疗呢？近日，J Thorac Dis发布一个案例报告[1]，EGFR+患者在TKI治疗后采用K药治疗，发生超进展，双肺转移。为临床靶免序贯敲了一个警钟。 患者一般情况 一名55岁的男性，无吸烟史但伴有职业性暴露吸入，由于慢性咳嗽、痰多、呼吸困难就诊。胸部X光检查显示双肺有多个结节，右肺有肿块。进一步CT检查显示右上叶肺部肿块大小为2.7 cm×2.6 cm，多发性双侧肺结节，软骨下、锁骨上、气管旁转移以及多处骨转移。右上叶肿块活检病理表明：中度分化的腺癌，IVB，cT1cN3M1b。 通过免疫组织化学（IHC）显示：EGFR外显子19缺失，PD-L1表达为95％。 治疗过程 （1）一线厄洛替尼，两次减量：该患者原本计划参加一项临床试验，但由于左后胸壁疼痛加剧和呼吸急促，他开始接受每天150 mg的厄洛替尼治疗。重新分期成像显示对厄洛替尼有良好的反应，但由于2级皮疹以及严重的疲劳，每天减少到100毫克。 液体活检未报告基因变化。患者对治疗显示持续反应，由于副作用，厄洛替尼剂量再次降低至每天75 mg。不幸的是，在开始厄洛替尼治疗11个月后，胸部CT证实了肺部和骨转移进展，重新进行肺肿块活检以及NGS检查，EGFR 19号外显子缺失，T790M突变，TP53 R213L突变和PD-L1高表达（90％）。 （2）二线序贯奥西替尼：由于EGFR T790M突变，该患者随后开始接受奥西替尼治疗，显示出持续10个月的临床反应，至CT显示胸部、腹部、骨盆等结节稍微肿大为止。PET-CT显示总体持续反应，液体活检仅鉴定出EGFR 19号外显子缺失。患者继续接受奥西替尼治疗3个月，分期成像显示疾病进展。 再次进行检查显示，液体活检检测到EGFR19号外显子缺失，但不存在T790M突变。同时发现ERBB2 20号外显子插入和TP53 R213L突变，PD-L1表达为70％。活检标本NGS测试报告了EGFR 19号外显子缺失，MET，TERT，AKT2和CCNE1扩增，TP53 R213L和98％的PD-L1表达。 （3）三线化免联合，发生超进展：由于PD-L1的高表达，患者改用卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗（K药）治疗。由于患者出现疲劳，K药最终在第三周期停药。在治疗过程中，该患者因呼吸急促住院，并发生肺栓塞，接受依诺肝素钠治疗。 经过三个周期的治疗，CT显示疾病迅速进展。 （4）后线抗血管、靶向，效果寥寥：患者发生超进展后，患者开始接受多西他赛和雷莫芦单抗治疗。尽管两个疗程后表现出部分反应，但由于败血症、低血压和心动过速而停药。 由于在先前的NGS测试中失去了EGFR T790M，因此决定继续使用达克替尼，患者耐受性良好，但在治疗3个月后，疾病进展。当时液体活检报告了EGFR T790M以及BRCA2 突变的出现，以及EGFR 19号外显子缺失、ERBB2 20号外显子插入，TP53 R213C和CCNE1扩增。患者几次NGS检测结果如下： 因为患者对该方案有反应，但耐受性不佳，决定降低剂量重新开始使用多西他赛+雷莫芦单抗。不幸的是，患者在此期间出现混乱、说话困难和健忘。脑部MRI检查显示颅内转移。 随后，患者进行全脑放疗，患者对放疗的耐受性很好，但总体状况很快恶化。遂被转到临终关怀医院，随后去世。 靶免序贯 热潮下的冷思考 在这个复杂的临床案例中，患者接受从EGFR TKI开始，经历了多线治疗，在厄洛替尼和奥西替尼治疗过程中，两种药物的平均PFS在12个月左右。在疾病进展后，患者采用K药+卡铂+培美曲塞治疗，尽管患者的PD-L1高表达，但同时存在EGFR和ERBB2突变，3个周期后迅速进展。EGFR TKIs的平均反应持续时间显著高于化免联合治疗。 Kunimasa等发表了一例转移性肺腺癌病例报告[2]，该患者也具有EGFR19号外显子缺失和PD-L1高表达，与本患者相似。但不同的是，该患者在经历疾病快速进展后对厄洛替尼治疗无效，但对K药几乎完全反应。这种差异需要进一步分析验证。 一项免疫治疗、奥西替尼治疗顺序与治疗相关不良反应（irAE）的回顾性分析[3]显示，在接受ICI治疗然后接受奥西替尼治疗的患者中观察到严重的AE，但如果治疗顺序被逆转，则没有报道。本案例最初在接受奥西替尼进展后改用K药联合化疗，用药第一个周期就由于肺栓塞入院，3个月显示疾病快速进展，这种情况鲜有报道。有趣的是，化免方案之后，患者对抗血管生成血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2抑制剂雷莫芦单抗+化疗表现出部分反应，表明化疗和其他抑制剂在多个驱动基因突变患者的后线治疗中具有很好的疗效。总之，靶免序贯的治疗策略还需要进一步研究，那么EGFR-TKI治疗后，就一定不能用免疫么？ 免疫+抗血管 EGFR靶向耐药后的新思路 Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究[4]，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗！在单因素分析中，接受免疫联合治疗的患者获得的PFS比单一免疫治疗的患者获得的PFS要长。免疫治疗前接受抗血管生成药物治疗的患者获得更好的PFS(3.42个月vs. 1.58个月;P = 0.027;HR 0.37, 95% CI: 0.15-0.93)。 PD1与抗血管药物堪称完美搭档，首先肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，VEGF可以刺激新血管生成，但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。第二，血管生成通常与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。第三，肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。因此，二者的结合无形中对免疫起到了增敏的作用。而这些抗血管小分子药物本身是多靶点属性的，还具有抑制肿瘤生产的单独作用，1+1之后明显＞2。接下来看几个临床案例： 案例一： 卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药，PR！ 患者，女，76岁。2015年7月确诊为IV期肺腺癌（EGFR 21L858R突变型）伴肝转移。一线吉非替尼(250mg qd口服)治疗1个月后达到部分缓解（PR）。PR维持到2017年8月，一线治疗的无进展生存时间（PFS）为25个月。 因为基因测序结果显示EGFR突变阳性(21外显子L858R和20外显子T790M)。2017年9月开始口服奥希替尼(80 mg qd);1个月后，CT示PR，二线治疗患者PFS为23个月。 2019年8月，NGS测序显示7个体突变，包括4个错义突变[KRAS (G12S)、MET (D1028Y)、AR (S697P)、LRP1B (S2662C)，2个无义突变。 由于考虑到患者基因检测中没有EGFR突变、肺部病灶进展及身体状态不断恶化等综合因素，医生为患者制定了卡瑞利珠单抗200mg+阿帕替尼 125mg qd，每4周一个周期的联合治疗方案。在患者接受治疗一个周期后，复查胸部CT显示双侧肺病灶明显缩小，有坏死征。肝脏病灶未见改变(SD)。患者的呼吸问题明显减少，ECOG状态从3改善到1。病人仍在接受治疗，到目前为止还没有观察到治疗相关副作用。随访至2020年3月，患者肺部病变仍部分缓解，生活质量良好。 图 ：卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗效果。(A)联合治疗前肺部CT成像(2019年8月7日);(B) 联合治疗后肺部CT成像(2019年9月16日)。箭头表示肿瘤。 案例二： PD1+安罗替尼治疗奥希替尼耐药，骨转移灶立减！ 患者66岁女性，2017年初确诊：左肺腺癌 IV期（肝、骨转移） EGFR基因19外显子缺失突变，在肝转移灶射波刀治疗后开始单服吉非替尼，至第16个月时疾病进展（一线耐药）。2018年10月肿瘤组织再活检检测EGFR 19Del+T790M，开始奥希替尼二线治疗，用药5个月后因疾病进展。于2019-04-15经会诊采用口服奥希替尼基础上联合安罗替尼，症状缓解，病情稳定，两药同服共持续7个月后疾病进展。 经过多学科会诊，建议尝试PD-1抗体联合安罗替尼。于2019-12-15开始“PD-1+安罗替尼”，约3-4周后患者自觉右股部转移瘤明显缩小，下肢活动逐渐好转，截止当前，PFS已超过 9个月。当前患者状态良好，户外活动基本正常。无免疫相关性不良反应发生。未进展局部治疗，在安罗替尼、PD-1抗体全身治疗1年后，原来转移灶被一个较大的囊肿所取代。 胸部CT对比：左列图为奥希替尼耐药后；右列图为PD1+阿帕替尼治疗后 案例三： PD1联合阿帕替尼治疗奥希替尼/化疗均耐药患者，PR！ 患者55岁女性，2018年1月临床诊断：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。 2018-05-2018-08，一线采用吉非替尼1个月获部分缓解，PFS≈3个月。肿瘤组织二次活检未检测到T790M突变。 二线试用奥希替尼 2个月，疾病进展(PD)。 2018-10 -2019-01，三线培美曲塞+奈达铂×4（最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。 2019-01 - 2019-04，四线采用国产PD-1单抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 ，PFS＞5个月。 患者治疗过程胸部CT变化 靶向治疗高效的另一方面，耐药问题也是不可避免的，通过采用与靶向治疗机制截然不同的药物来实现病情逆转，一种全新的非常规的处理方法，作为肿瘤治疗中重要的组成部分，靶向免疫如何高效的联合序贯，临床上仍不明确。多个案例显示免疫联合抗血管可能是靶向耐药后的一种选择，期待临床大样本研究数据探讨出最佳的靶免序贯方案。 参考文献 [1]Pharaon R, Mambetsariev I, Fricke J, Salgia R. Rapid progression of disease from immunotherapy following targeted therapy: insights into treatment management and sequence. J Thorac Dis. 2020 Sep;12(9):5096-5103. doi: 10.21037/jtd.2019.08.14. PMID: 33145086; PMCID: PMC7578509. [2]Kunimasa K, Nakamura H, Sakai K, et al. Heterogeneity of EGFR-mutant clones and PD-L1 highly expressing clones affects treatment efficacy of EGFR-TKI and PD-1 inhibitor. Ann Oncol 2018;29:2145-7. [3]23. Schoenfeld AJ, Arbour KC, Rizvi H, et al. Severe immune-related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib. Ann Oncol 2019;30:839-44. [4]Yang L, Hao X, Hu X, Wang Z, Yang K, Mi Y, Yang Y, Xu H, Yang G, Wang Y. Superior efficacy of immunotherapy-based combinations over monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancer acquired resistance to EGFR-TKIs. Thorac Cancer. 2020 Oct 19. doi: 10.1111/1759-7714.13689. Epub ahead of print. PMID: 33075201. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812 |
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