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文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(11) : 801-804 作者：刘振国 干静
帕金森病(Parkinson′s disease)是危害中老年人健康的第二大神经系统变性疾病，其患病率随着年龄的增长而升高。帕金森病患者除了静止性震颤、运动迟缓等运动症状外，还会出现如抑郁、记忆障碍等神经精神症状，以及便秘、夜尿增多等自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍等，统称为'非运动症状'(non-motor symptoms, NMS)。流行病学研究数据显示，几乎所有的帕金森病患者在运动症状发生前后均会出现不同程度、不同类型的NMS，并对其生活质量产生重大影响。10余年来，专科医生对帕金森病NMS的重视程度逐步提高，但相较于帕金森病的运动症状，临床医生对其识别率和确诊率仍偏低，认识仍不够全面。且目前对于NMS并没有很多针对性的药物，患者对NMS控制的满意度不高。因此，如何正确识别、评估及干预NMS，已成为当前帕金森病诊断与治疗的重点和难点。我们将在以往对帕金森病NMS初步认识的基础上[1]，对疾病不同时期NMS的意义及影响进行分析与探讨。
一、帕金森病前驱期的NMS 流行病学研究证实帕金森病的部分NMS常在帕金森病典型运动症状之前出现，有报道76.2%的帕金森病患者在运动症状出现前至少存在1项NMS[2]。Siderowf和Lang[3]用'运动前'这一术语来描述帕金森病患者在运动症状出现前发生的NMS，甚至有学者提出帕金森病常常出现NMS而无主要核心症状，其有可能是同一疾病谱的一部分。这个理论是基于Braak提出的帕金森病神经病理分期[4]，NMS早期出现可能发生在帕金森病前驱期(prodromal)，即Braak 1期和2期。在帕金森病运动症状出现(即累及黑质)前20年左右，病理改变起源于嗅觉系统、低位脑干和外周自主神经系统，此时可能出现一些NMS。
目前比较公认多发生在运动症状之前的NMS主要有嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、便秘、焦虑和抑郁，出现以上症状的人群未来发生帕金森病的风险明显增加[5]。因此，人们希望能将NMS作为生物学标志物来协助帕金森病前驱期的诊断。但根据目前的研究结果，任何一种NMS都无法单独预测未来发生帕金森病的风险。嗅觉减退多在运动症状出现前5～10年发生，预测未来发生帕金森病的敏感度大于80%，但特异度较低；RBD可在帕金森病运动症状前10～20年甚至更久出现，是预测帕金森病特异度最高的危险因子，但其敏感度不高(30%～50%)；便秘、焦虑和抑郁虽然都可早于帕金森病运动症状10余年出现，但其敏感度和特异度均不高。某些NMS组合有助于协助判断帕金森病发生的风险，如在出现帕金森病运动症状前若存在以下NMS中的2项：嗅觉减退、便秘、睡眠行为障碍、味觉缺失、噩梦频繁、胸痛，则大大增加日后帕金森病发病的可能，尤其是合并有嗅觉减退、便秘、睡眠行为障碍，但其敏感度也仅为25.7%[6]。
2015年国际运动障碍协会(Movement Disorder Society，MDS)提出了前驱期帕金森病的诊断标准[7]，将前驱期帕金森病建立在出现非运动指标(包括症状、体征或生物学标志)的基础上，其中临床NMS是重要的一部分，通过不同的指标、不同的权重进行计算，得出日后转化为帕金森病的风险率。近期有2项独立的前瞻性研究[8]对该前驱期帕金森病诊断标准的准确度进行了验证，结果认为虽然该标准为个体未来发生帕金森病的风险提供了实用的计算方法，但敏感度和阳性预测价值均较低。诊断前驱期帕金森病的目的仅是为了科学研究，为疾病修饰治疗临床试验提供合适的受试者。在神经保护治疗仍然空白的今天，若告知受试者未来有80%的概率患帕金森病，但时间未知，治疗上也无能为力，从伦理角度上需要慎重。
目前，人们还未发现帕金森病高预测价值的非运动指标，因此对于仅存在NMS的人群来说，深入研究仍很必要。对帕金森病运动前期最初的临床表现加以认识，将有助于描绘早期帕金森病病理生理过程的进展。近期有数篇报道针对帕金森病NMS与帕金森病运动症状出现的时间轴进行研究，对运动前出现NMS的临床特征、时间跨度等进行探索[6,9,10]，发现不同NMS在运动症状出现前发生的时间跨度不同，如淡漠、记忆减退等多在运动症状出现前2年内发生；嗅觉缺失、情绪障碍、疲劳等多在运动症状出现前2～10年即有表现；而便秘、睡眠行为障碍、日间过度思睡等在运动症状出现前10年就可存在。早于运动症状出现的NMS可能是帕金森病疾病本身的症状，对运动症状前NMS特征的了解需要不断完善；同时采用NMS标准化的评估是技术的关键，需要借助更多的检测评估工具，特别是定量、客观的检测手段(如多导睡眠图证实的RBD、客观检测的嗅觉障碍)、特异性的诊断方法(如结肠转运时间、肠道菌群谱的测定)，结合影像和分子生物学标志，才有可能精准地预测未来发生帕金森病的风险。
二、帕金森病中晚期NMS的波动易被忽视 在长期服用左旋多巴制剂后，和运动症状出现波动一样，许多NMS也可以出现波动现象，称之为非运动症状波动(nonmotor fluctuations, NMF)，被认为是运动症状波动(motor fluctuation)'隐藏的姐妹'[11]。NMF主要分为3类：神经精神症状波动、自主神经功能症状波动和感觉/疼痛症状波动。国外文献报道NMF的发生率及临床特征差异很大，在不同人群中采用不同的评估工具进行检测发现，NMF的发生率范围为17%～100%[11]。NMS的波动方式多样且复杂，可以与运动症状波动相关，发生在'关'期；也可能与运动症状波动不同步，甚至单独出现，表现为仅有NMF而没有运动症状波动[12,13]。多数研究认为，NMF以神经精神症状波动最为常见和严重[11,12,14]，但也有自主神经功能障碍症状波动最多见的报道[15]。发生NMF的危险因素包括发病年龄早、病程长、左旋多巴剂量高和女性[11,16]，这些与运动症状波动的危险因素类似。也有学者认为运动症状波动和自主神经功能障碍的出现是NMF的独立预测因子[15]。
NMF的病理生理机制尚不明确，目前多认为是由多种因素共同导致[11,17]，与中枢和外周多巴胺水平改变及脑干/皮质不同部位的病理改变相关。基底节-皮质环路参与的NMS(如情绪、认知等)对左旋多巴治疗有效，与帕金森病运动症状的'剂末现象'类似，在药效减退或'关'期，NMS加重，在给予多巴胺类制剂后症状明显改善，因此认为多巴胺能机制可能是导致NMF发生的主要因素。但NMS的改变有时与运动症状波动在时间上并不吻合，提示运动症状波动和NMF可能存在不同的病理生理机制，多巴胺能系统很可能参与调节其他系统的神经递质(如5-羟色胺能、乙酰胆碱能、去甲肾上腺素能)，这些神经递质都可能参与了帕金森病NMF的发生。此外，多巴胺和非多巴胺能神经递质系统的退行性改变引起这些神经递质之间复杂的相互作用，最终导致NMF的发生。
NMF是帕金森病的一部分，在中晚期患者中较常见，严重影响患者的生活质量，致残率高[11,12]。有报道28%的帕金森病患者认为NMF所带来的致残程度高于运动症状波动。有些症状如呼吸困难、胸痛、腹痛可能与心脏急症或胃肠道急症相似，造成患者多次往返于急诊室，给患者及其家属带来极大痛苦。因此，正确认识NMF非常重要。
目前NMF在临床诊治中常被忽视，可能与以下原因有关：(1)国内对NMF的研究甚少，关注也较晚，导致临床医生对其认识不足。(2)NMF临床表现多样，有时伴有主观色彩，增加了辨别难度。(3)对于NMF的筛查和判断，国外多采用自行设计的表格或剂末现象问卷(Wearing-OFF Questionnaire, WOQ-19)，缺乏统一的评估指标，导致对疾病的识别及评价出现困难，无法成为常规症状评估的一部分。相较于对帕金森病中晚期运动并发症的认识，我们在NMS并发症上才刚刚起步。NMF对患者生活质量的影响不容忽视，需要得到临床医生的关注。对于有可疑NMF的患者，需详细询问病史，尤其是NMS发生与左旋多巴给药时间的相关性非常重要，对于指导患者的药物调整有重要意义。同时需要有更好的NMF评估工具，来区分和评估NMS的波动性质，这也是帕金森病优化管理的关键，对于临床医生是一个新的挑战。
三、帕金森病NMS在整个疾病过程中的负性影响 NMS在帕金森病患者中普遍存在已是公认的事实，覆盖疾病的整个过程。如果诊断为帕金森病的患者在病程5年内不出现任何一种常见的NMS，则成为帕金森病临床诊断的警示征[18]，表明NMS在帕金森病诊断中的重要性。国外研究结果显示，NMS的发生率在帕金森病诊断时为21%，在确诊7年后可上升至88%[19]，提示NMS可随着疾病的进展而逐渐加重。帕金森病NMS显著影响患者的生活质量，特别是在疾病晚期阶段，需要高度重视。
我们的研究团队近年来长期关注帕金森病患者的NMS，长期随访让我们认识到帕金森病NMS在疾病的整个过程中均会对患者的生活质量造成负性影响。我们的随访研究显示[20]：NMS的种类随着疾病进展而逐渐增加，始终影响患者的生活质量；在病程的不同阶段，各NMS可能对患者带来的痛苦程度不同。通过对不同时期的NMS进行分析，认识到不同NMS出现的时机对于帕金森病的意义不同，如嗅觉减退多于帕金森病运动症状前出现，与帕金森病运动症状无明显相关性[21]，对嗅觉障碍的检测更适合在运动症状轻微、协助帕金森病早期诊断的情况下开展。RBD可作为帕金森病前驱期有意义的预测指标，但对于帕金森病伴发RBD的患者更应进行全面评估，因为其NMS受累更加明显，疾病进展更为迅速[22,23]。神经精神症状是帕金森病常见的NMS，包括抑郁、焦虑、淡漠、兴趣缺乏、记忆力下降等，往往2个或多个神经精神症状共同发生，具有重叠性。在帕金森病发病早期，运动症状伴随神经精神症状共同影响患者的生活质量，其中抑郁是帕金森病患者生活质量快速下降的重要预测因素。积极、及时地发现并处理帕金森病患者的抑郁症状对减缓患者生活质量下降具有重要意义[24]。
四、对帕金森病NMS的干预策略 目前临床上对于帕金森病的NMS多为对症治疗。2011年，MDS更新了针对NMS的治疗循证医学结果[25]，尽管此后针对NMS治疗的临床试验逐渐增多，但它们的证据级别较低，无法区分NMS与帕金森病本身相关还是与多巴胺能药物治疗有关，缺乏新的治疗手段或观点。
近期在帕金森病精神症状和睡眠障碍上又有了一些新的突破[26]。罗替戈汀(rotigotine)为多巴胺D2受体激动剂，同时有5-羟色胺部分激动和2B-腺苷受体部分拮抗作用，能有效改善帕金森病患者的睡眠效率和睡眠潜伏期，减少患者入睡后的觉醒次数及睡眠时伴发RBD、夜尿增多、肢体疼痛的严重程度，对于治疗帕金森病伴发睡眠障碍有效[27,28]。最新研究显示在帕金森病患者中，对常规药物治疗无效的RBD，可选用胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(rivastigmine)治疗[29]。精神症状是帕金森病NMS中最具致残性的一种，可以发生于帕金森病痴呆(Parkinson′s disease dementia)，也可能是抗帕金森病药物治疗所致，其中最常见的两大症状是幻觉和妄想[30]。目前常用的治疗药物氯氮平和喹硫平均各有利弊。2016年最新的非典型性抗精神病药物匹莫范色林(pimavanserin)成为被美国食品药品监督管理局批准的第一个治疗帕金森病幻觉和妄想的药物，给治疗带来了新的希望。
对于NMF的干预，首先要有特异性的评估工具帮助医生判断其存在。然而，目前仅有1项专门针对NMF评估的量表，即非运动波动量表(the Non-Motor Fluctuation Assessment)，且尚未通过临床研究验证[31]。目前研究中常用的有Wearing-OFF问卷(WOQ-9或WOQ-19)、非运动症状评分(Non-Motor Symptoms Scale)以及自行设计的问卷。由于对NMF缺乏有效的评估工具，所以目前几乎没有针对这一现象进行治疗的临床研究。对于NMF的管理策略，多为经验总结和专家建议。NMF直接或间接与多巴胺能失调有关，同时较多NMS在'关'期出现，可以被多巴胺类制剂改善，因此在治疗上与运动并发症的策略相似，将持续、非波动性的多巴胺能刺激作为一线治疗。最新研究提示，单胺氧化酶B抑制剂沙芬酰胺(safinamide)对改善患者的NMS和NMF均有较好效果[32]。认知-行为治疗也被认为对神经精神症状波动有效。此外，皮下注射阿扑吗啡、十二指肠左旋多巴凝胶、脑深部电刺激均可能是有效的方法，但尚缺乏循证医学证据。
对于帕金森病NMS干预手段的不足让临床医生对于帕金森病的治疗更具挑战，如何更好地改善患者的生活质量，是我们迫切需要解决的问题。
五、总结 随着对NMS认识的加深，帕金森病症状谱更加丰富，其诊治任重道远。帕金森病NMS的临床异质性明显，涉及范围广、症状复杂、个体差异大，伴随帕金森病的整个过程，尤其是进展期帕金森病致残的主要原因。NMS越来越受到人们的关注，不仅因为其在帕金森病中的发生率高，严重影响患者的生活质量，而且因为NMS的存在有病理生理改变的基础，可以验证对帕金森病疾病进展的病理生理过程的推测。
帕金森病需要全程管理，其中对NMS的有效管理十分重要。我们提出了'一保，双控'策略，即'在帕金森病全程治疗中始终以保证患者生活质量为目标；在全程治疗中双重监控运动并发症的发生风险与用药方案和剂量'。虽然目前我们仍未找到帕金森病前驱期高特异性的NMS，且对于疾病过程中出现的NMS治疗手段还很局限，但认识其在临床上的重要性是我们研究的动力所在，也是希望所在。
参考文献略
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