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内容提要：简述了小柴胡汤对免疫系统的药理作用及其在自身免疫性疾病的临床应用，为进一步深入研究其治疗自身免疫性疾病机制提供理论依据。小柴胡汤具有抗肝损害、抗炎、免疫调节等作用。 小柴胡汤源始于东汉张仲景所著的《伤寒论》，是和解少阳的代表方剂，临床应用广泛。现代药理学研究表明，小柴胡汤具有抗肝损害、抗炎、免疫调节等作用[1]。 近年来，该方的临床应用范围逐渐扩大，而对于新的临床应用，则需要更多的药理学研究支持，其中该方的免疫学作用的药理研究引起学者高度重视，并取得了一定进展。 近年的研究发现，小柴胡汤对机体的免疫功能具有双向调节作用，故在自身免疫性疾病的治疗中，运用小柴胡汤联合传统西药，不但可减毒增效，还可预防感染、稳定病情、减少复发，提高患者的生存质量，在治疗中发挥其独特的优势。本文对其近年来的研究情况进行了综述。
1 小柴胡汤组成 小柴胡汤是《伤寒论》治少阳病的代表方剂，由柴胡、黄芩、人参、半夏、生姜、甘草、大枣7味组成，具有和解少阳、和胃降逆、扶正祛邪的作用，被誉为“少阳机枢之剂、和解表里之总方”（清·柯韵伯）。现代药理学研究发现其具有抗炎、抗癌、改善动脉硬化等作用，临床广泛用于免疫系统、内分泌系统、肝胆系统、中枢神经系统、胃肠道以及其他系统疾病的治疗。 2 毒理研究 对于小柴胡汤的毒副作用，报道较多的主要是肝毒性。国外很早就有报道，在服用小柴胡汤的患者中，服用过程中出现转氨酶升高及黄疸，停药后肝功能恢复正常，提示小柴胡汤导致急性肝损害，其机制可能与柴胡或黄芩的原药材的毒性有关[2]。戈萌通过对小柴胡汤及其成分的肝毒性体外研究发现，小柴胡汤水煎液具有肝细胞毒性，但柴胡本身无毒，而产生毒性作用的主要为方药中的黄芩[3]。 近年来国内学者经过回顾分析发现，日本“小柴胡汤事件”导致的间质性肺炎、药物肝炎以及其它严重及死亡病例，可能与多方面因素有关，包括日本医师小柴胡汤联合干扰素治疗、汉方药西用、辨病不辨证等因素有关，而不良事件的报道相对于日本来说在我国较少，且无间质性肺炎的报道[4]。 3 对免疫系统的药理作用 3.1 小柴胡汤对免疫相关细胞因子的影响 细胞因子是由免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多肽，在免疫应答过程中，细胞因子对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。 王军等[6]以环磷酰胺（Cyclophosphaminde）腹腔注射制备免疫抑制剂小鼠模型，并用生理盐水作对照，观察得出环磷酰胺能降低小鼠血清IL-2、IL-6及TNF-α的水平，小柴胡汤能够拮抗环磷酰胺的免疫抑制作用，升高免疫抑制小鼠IL-2、IL-6及TNF-α的水平，在一定程度上能够调节机体的免疫功能。 谷道宗等[7]研究以CVBB感染BALB/c小鼠建立病毒性心肌炎模型，发现小柴胡汤治疗后对IL-2、TNF-α的产生有明显的调节作用，通过特异性免疫和IL-2、TNF-α等细胞因子的作用，有效地清除病毒，促进病毒性心肌炎的恢复，提示小柴胡汤具有调节免疫应答功能。 刘晓斌等[8]研究发现中、大剂量的加味小柴胡汤干预实验性肝损伤小鼠，能升高LL-2水平，降低IL-6水平，减轻肝损伤，这可能与IL-2和IL-6调节免疫应答功能等有关。 曹峰等[9]报道小柴胡汤具有降低LPS诱导发热大鼠模型体温与降低血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α含量的功效。 于慧玲等[10]通过探讨小柴胡汤对C6胶质瘤大鼠模型抑瘤及免疫功能的影响，发现小柴胡汤各剂量组均有抑瘤作用，且能通过促进机体TNF-α、IL-2、IL-6蛋白的释放从而增强机体的免疫功能。 3.2 小柴胡汤对淋巴细胞的影响 小柴胡汤通过调节T淋巴细胞亚群，对病毒性心肌炎小鼠有治疗作用[7]。唐小云等[11]研究报道，小柴胡汤可以增加免疫抑制小鼠淋巴细胞表面共刺激分子CD28、CD80和CD86的表达，提示小柴胡汤可能通过调节淋巴细胞膜表面的共刺激分子的表达而调节机体免疫功能。 通过实验性肝损伤小鼠研究发现，小柴胡汤可使小鼠血清IFN-γ含量升高，IL-4含量下降，从而使Th1/Th2免疫失衡得到纠正[12]。丁世永等[13]报道小柴胡汤可以通过调节慢性肾小球肾炎少阳病患者机体h1/Th2细胞平衡失调、Th17细胞功能和RANTES的异常而改善炎症，证明和解少阳理论可以用于治疗慢性肾小球肾炎炎症，起到减轻蛋白尿的作用。 小柴胡汤还可作用于B淋巴细胞，使多克隆抗体增加，具有免疫激活作用。很早前，日本就有学者报道小柴胡汤可通过对B细胞增殖与抗体产生系统有关的IL-4，诱导B细胞最终产生抗体的IL-6，可见小柴胡汤有增强抗体产生的作用。 3.3 小柴胡汤对NK细胞、巨噬细胞的影响 自然杀伤(natural killer cell，NK)细胞作为一类独立的淋巴细胞群，是机体重要的免疫细胞，它无需抗原预先致敏即可直接杀伤靶细胞，包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞以及机体某些正常细胞，其与抗肿瘤、抗感染和免疫调节有关，在某些情况下参与了超敏反应和自身免疫性疾病的发生。 有研究报道，小柴胡颗粒能够通过增强小鼠巨噬细胞吞噬活性，NK细胞杀伤活性来，提高其天然免疫能力，分泌抗瘤细胞因子，抑制肿瘤生长的作用[14]。实验报道，小柴胡汤能抑制S180瘤细胞的生长，其机理与其诱导肠管黏膜免疫系统T细胞及NK细胞有关[15]。 复方小柴胡汤灌胃EAC荷瘤小鼠，实验数据表明NK细胞活性升高，且肿瘤生长减慢[16]。文献报道，小柴胡汤通过激活巨噬细胞的功能，增强机体非特异性和特异性免疫反应[17]。以此解释小柴胡汤通过对NK细胞、巨噬细胞的影响而对某些免疫性疾病的治疗作用。 3.4 小柴胡汤对细胞增殖及凋亡的作用 机体的免疫功能状态与肿瘤的发生、发展及预后均有密切关系，当患上肿瘤后，只有通过调节免疫，才能发挥机体自身抗肿瘤的能力，控制肿瘤转移和复发，使癌细胞逐渐向正常细胞逆转，肿瘤患者才能逐渐走向康复。 小柴胡汤在肿瘤类疾病中应用广泛，基础研究发现，小柴胡汤在体内实验中表现出不同程度的抗肿瘤作用，究其机制，多与抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抗血管生成、免疫调节等方面有关。 于慧玲等[18]通过探讨小柴胡汤对C6胶质瘤大鼠模型抑瘤及免疫功能的影响，发现C6胶质瘤大鼠的微血管生成和肿瘤细胞增殖密切相关，小柴胡汤各剂量均能通过降低CD34和PCNA的水平从而降低MVD和增殖指数，达到治疗C6胶质瘤的作用。 体外研究发现，小柴胡汤含药血清能够抑制HdpG-2肝癌细胞增殖，促进其凋亡，其凋亡是通过线粒体途径而实现的[19]。杜好信等[20]通过使用中药小柴胡汤作用于人食管癌细胞株发现小柴胡汤在体外具有抗肿瘤作用，与其阻断细胞周期、增殖抑制和凋亡诱导有关。 4 临床应用 4.1 治疗类风湿关节炎 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是免疫介导的炎症性疾病，RA属于中医痹证(Bi syndrome)范畴，而痹证的病位如《灵枢·周痹》所言：“内不在脏，外未发于表”，亦为半表半里之地，且RA的发病部位亦主要在关节，外不在表，内不在脏，当属半表半里之地。痹证久治不愈，病邪内侵，阻止气血宣通之路。邪居半表半里之间，使少阳通行之路受阻，病邪外出无路，内泻不通，尽管用各种活血化瘀、祛湿散寒、通经活络等药，均不能通达病邪之路，只有加强少阳枢机作用，令其表里通达，使病邪出入有路。 中医少阳治痹古今有之，周乃玉教授[21]运用柴胡剂，通过调畅气机达到治痹的独特效果认为，小柴胡汤中柴胡解经热，黄芩清腑热；两者相配还可疏解少阳之气郁；半夏、生姜辛温，和胃止呕，外疏风寒，内消痰饮；人参、甘草、大枣甘温，扶正祛邪，先实脾，防少阳之邪内传。 全方调畅气机，内消痰饮，扶正祛邪并重，恰合痹证邪阻经闭、痰瘀交阻的病机。著名温病专家孔光一教授对痹中湿热的成因有独到的看法，他认为风寒之“变”与湿热之“驻”与少阳关系密切，其治湿热痹从少阳取得了较好疗效[22]。最新临床研究发现，小柴胡加味汤治疗类风湿关节炎活动期具有良好的疗效[23]。 4.2 治疗自身免疫性肝炎、乙型肝炎 黄煌教授提出了“柴胡带”概念，认为甲状腺、胸锁乳突肌、少腹部、腹股沟等都可作为广义上的胸胁，作为重要的免疫器官，淋巴结大部分都分布于柴胡带上，其将小柴胡汤称为天然的免疫调节剂，并用小柴胡汤治疗多种自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎[24]。 免疫系统在乙型肝炎发病过程中扮演着重要的角色，其发病机制主要与Th1、Th2细胞亚群比例失衡、功能失调有关，中医认为本病为“正虚邪实”，治疗原则为“扶正祛邪”，小柴胡汤除在中医理论中具有扶正祛邪外，在现代医学研究中又有调节免疫的作用。 国内学者运用循证医学系统评价小柴胡汤治疗慢性乙肝的抗病毒及保肝疗效发现，小柴胡汤联合抗病毒药物治疗慢性乙肝具有改善肝功能和清除血清标志物的作用[25]。 4.3 治疗慢性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎是以蛋白尿、血尿、水肿和高血压为临床表现的原发性肾小球疾病，简称慢性肾炎，中医理论认为其属中医“腰痛、虚痨、水肿”范畴，往往因正气虚损，易受外邪，稽留少阳，三焦不利，导致蛋白尿加重，小柴胡汤可和解少阳、扶正祛邪、透邪外达。 丁世永等[13]报道小柴胡汤可以通过调节慢性肾小球肾炎少阳病患者机体h1/Th2细胞平衡失调、Th17细胞功能和RANTES的异常而改善炎症，证明和解少阳理论可以用于治疗慢性肾小球肾炎炎症，起到减轻蛋白尿的作用。韩玉昆[26]采用小柴胡汤加减治疗慢性肾小球肾炎，使蛋白尿迅速减少，不失为治疗慢性肾小球肾炎的有效方法。 4.4 治疗肾病综合征 肾病综合征是慢性肾病中较为难治疗、预后较差的疾病，中医理论认为其属中医“水肿”范畴，其病机与肺、脾、肾功能失调致水液代谢紊乱有关。因柴胡中的有效成分柴胡皂苷可明显应用于氨基酸嘌呤霉素肾病模型，可抑制蛋白尿，且柴胡本具有抗炎、免疫调节和促进内源性糖皮质激素分泌的作用，故用小柴胡汤加味联合多靶点激素，通过降低IL-1β、IL-18水平，提高IgA、IgG、IgM水平而有助于改善肾脏功能、缓解炎症反应、提高免疫功能，而达到治疗肾病综合征的目的[27]。除联合激素外，多靶点疗法加用小柴胡汤，即在小剂量尿激酶、贝那普利、缬沙坦、霉酚酸酯及激素基础上加用小柴胡汤从不同靶点治疗肾病综合征，能够有效提高治疗效果，降低不良反应的发生[28]。 4.5 治疗肿瘤系统疾病 近年来，小柴胡汤广泛应用于肿瘤疾病的治疗，除拮抗肝癌、甲状腺癌、乳腺癌等肿瘤，同时对预防其恶性转化具有一定作用。王三虎教授善于运用经方治疗恶性肿瘤，其以小柴胡汤为基本方治疗甲状腺癌取得了很好的疗效[29]。 最新研究报道，小柴胡汤联合合肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌临床疗效显著，能提高TACE的治疗效率，并进一步改善患者生活质量[30]。对于发病率逐年上升的乳腺癌，小柴胡汤联合芳香化酶抑制剂，对于乳腺癌治疗上既能协同增强疗效，又能减轻不良反应[31]。 5 问题及展望 小柴胡汤具有免疫调节作用，被认为是一种生物反应调节剂。中医理论上认为，和者，调和之义，当属使用非单一的药物，纠正偏颇，调理失衡从而使机体恢复健康。“和法”实为具有特色的治疗方法，最集中反映中医学的调整阴阳、恢复平衡的治疗原则，强调运用药物中和、调和所偏的阴阳状态，使亏损的或受邪的双方得以纠正偏颇。现代免疫学的物质与功能调控理论与中医阴阳平衡、阴平阳秘的理论相近似，因此，小柴胡汤以和解法调节免疫有中医理论支持。 自身免疫性疾病发病机制极其复杂，包括T细胞产生的细胞因子介导、自身抗体介导及联合介导的3种自身免疫性疾病，但自身反应性T细胞、B细胞的激活，产生大量炎性因子和自身抗体引起免疫损伤，是自身免疫性疾病发病过程中的必然环节。对于T淋巴细胞而言，根据产生的细胞因子及功能不同，原始CD4+T淋巴细胞可分化为经典的Th1、Th2及新近发现的Th17、Treg、Th22、Th9、Tfh等不同效应T细胞，该类细胞均通过诱导或抑制其他免疫细胞的活化、增殖和分化来调节免疫。对于B淋巴细胞而言，其是抗体产生细胞的前体细胞，而自身抗体介导的Ⅱ型或Ⅲ型超敏反应，则是自身免疫经典的免疫类型，除此外，B细胞还可通过非机体依赖的机制影响T淋巴细胞的激活，而参与自身免疫的过程。 对于细胞因子来说，因其具有双重效应，既可抵御和治疗某些疾病，也可导致和促进某些疾病的发生，不同的细胞因子参与着不同的自身免疫性疾病过程，同一种细胞因子在不同的自身免疫性疾病中作用也不尽相同。小柴胡汤对T细胞、B细胞、NK细胞及免疫相关细胞因子均有一定作用，近年来，在许多研究中均发现，小柴胡汤对机体的免疫功能具有双向调节作用，可能成为治疗自身免疫性疾病的有效药物。 总的说来，免疫调节作用是小柴胡汤的主要功能，今后可望成为治疗自身免疫性疾病的有效方剂之一。而对于新的临床应用，则需要更多的药理研究作为基础，进一步深入研究小柴胡汤的药理作用，将在临床上发挥更大的作用。中药治疗风湿病历史悠久，其疗效也较明显，但其抗风湿的机制还未完全明了。因此，研究小柴胡汤的药理作用对治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病具有重要意义。 参考文献略 （作者 张 莹，周小莉） |
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