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细胞因子概述 细胞因子(Cytokine,CK)，是由活化的免疫细胞（单核、巨噬、T、B）或非免疫细胞（血管内皮细胞，表皮细胞，成纤维细胞、某些肿瘤细胞）合成分泌的可溶性生物活性分子，通过与靶细胞上的受体结合发挥免疫应答、免疫调节、介导炎症反应等作用。受到刺激后产生迅速且半衰期短。 Th1/Th2/Th17细胞亚群 辅助性T细胞（Th细胞）是产生细胞因子最多的免疫细胞，是免疫系统的指战员。Th1-Th2比例平衡共同维持机体稳态，一旦其比例失衡，将导致多种疾病的发生和发展。通常认为Th1及其分泌的细胞因子具有促炎功能；Th2及其分泌的细胞因子具有抑炎功能。 细胞因子的临床应用 一临床应用—感染性疾病 2017年4月的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》明确指出，细胞因子可用于急性感染的早期诊断、评价病情严重程度及判断预后。IL-6的升高早于CRP和PCT，其持续时间长，2h达到高峰。IL-6＞1000ug/L，提示预后不良。 COVID-19与细胞因子风暴 2020年1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（Lancet）在线发表有关新型冠状病毒的研究论文，文章从流行病学、临床表现、实验室检查、影像学特征、治疗和患者预后分析了首批确诊的41例新冠病毒感染者。结果发现，已经被2019-nCoV病毒感染的危重患者中，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。患者体内一系列细胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-6，IL-10和TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者，这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关。 2020年2月19日，国家卫生健康委员会又发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，其中关于重症、危重症患者诊疗的临床预警指标中提到：“重型、危重型患者常有炎症因子升高。建议有条件的进行细胞因子的检测。” HBV乙肝肝炎 研究显示，Th1/Th2细胞功能失衡可能会使HBV感染转为慢性化。正常状态下机体内Th1/Th2维持在平衡状态，当机体发生HBV慢性感染时，Th1/Th2平衡状态发生“漂移”，表现为Th1型免疫低下而Th2型免疫亢进。由图4知，IFN-γ/IL-４的比值在CHB组、LC组和HCC组都明显减小，提示Th1/Th2比率降低，向Th2漂移。 Th1型免疫低下致使免疫系统不能产生足量的Tc细胞及Th1型细胞因子，抑制其杀伤、破坏病毒感染靶细胞和抑制病毒基因的复制及表达等相关功能，导致机体不能及时清除病毒；Th2型细胞因子则进一步抑制Th1型免疫应答。因此形成宿主对病毒抗原的免疫耐受，导致了HBV的慢性感染的持续进展，最终发展为肝硬化和肝癌。 IL-6水平与肝炎严重程度存在正相关关系，提示细胞因子水平对病毒感染的进展起作用。 脓毒症 脓毒症早期，IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1显著升高，IL-10升高与脓毒症不良预后相关，持续高表达IL-10反映机体处于免疫抑制状态。死亡组血浆IL-1β浓度高于存活患者，并呈持续上升趋势。IL-1β可促进炎症级联反应，诱导IL-6，IL-8，MCP-1的表达，形成细胞因子网络。 脓毒血症患儿出现炎症时，血清IL-6和IL-10同时显著升高，提示IL-6的升高能刺激其效应细胞不断释放IL-10。 感染性休克组对比无休克组发现：促炎因子IL-6显著升高，说明患儿的IL-6水平与病情严重程度密切相关；抗炎因子IL-10显著升高，说明患儿血清中大量IL-10会引起免疫系统失衡，抑制细胞免疫功能，导致过度抗炎反应，加重病情。因此，综合考虑患者IL-6和IL-10水平，是判断病情严重程度的客观指标。 二临床应用—抗肿瘤免疫 现已发现非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、绒癌、 黑色素瘤、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤、鼻咽癌等多种肿瘤与Th2漂移有密切关系，且与肿瘤的恶性程度呈正相关；骨转移癌病人Th2漂移较骨肉瘤病人的Th2漂移更加明显。 监测细胞因子谱变化有助于NSCLC疗效观察：
三临床应用—恶性血液病 CART治疗中细胞因子可作为CRS（细胞因子释放综合征）的伴随诊断：推荐TNF-α、IFN-γ、IL-6作为CART治疗期间的常规监测指标。高表达IL-6和IL-10的弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL患者容易复发耐药，预后不良。IL-6和IL-10可由肿瘤细胞自身分泌，使淋巴瘤、骨髓瘤及前列腺癌等肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。抗CD20抗体(利妥昔单抗)可下调IL-l0信号水平。
IFN-γ和IL-10显著升高对于HLH有很高的敏感度和特异度，对于HLH的诊断具有重要的参考价值。淋巴瘤相关性 HPS(LAHS)：IFN-γ、IL-2、IL-10水平均高于初发淋巴瘤患者(P均 <0.01)；自身免疫性疾病相关性HPS(AAHS) ：IL-10、IFN-γ明显高于自身免疫病患者 (P均<0.01)；感染相关HPS(IAHS)：IFN-γ、IL-10均高于SIRS患者 (P均 <0.05)。 四临床应用—移植排斥 细胞因子作为调节免疫应答的重要介质常常在免疫排斥反应的初期、甚至起始阶段即可出现明显变化。多项研究表明，在排斥反应过程中常伴有Th1型细胞因子的表达增高和Th2型细胞因子的不表达或低表达，而在免疫耐受时则相反。
IL-12p70 对肾脏术后急性排斥反应的预测价值最大 IFN-γ及 IFN-γ/IL-4 比例对术后急性排斥反应的预测价值中等。 五临床应用—自身免疫性疾病 不同的自身免疫性疾病中，Th1/Th2平衡失调的表现各不相同：类风湿性关节炎（RA）、I 型糖尿病、多发性硬化及慢性甲状腺炎等疾病中，Th1细胞因子占优势，这可能与细胞免疫的激活有关。系统性红斑狼疮、硬皮病以及人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染，则Th2占优势。对于某些器官特异性自身免疫性疾病而言，Th1 可诱导发病，加重病情；Th2则能减轻病症，甚至阻止发病，可能与Th1/Th2的炎性及抗炎性反应有关。 六临床应用—代谢性疾病 有研究显示，对于糖尿病患者而言，当其血清中的 IL-6、TNF-α、IL-10含量增加时，说明患者有并发高血压的风险。血清促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）是导致糖尿病的重要因素，参与了糖尿病以及其所引起的血管并发症的整个过程。 参考文献： [1]沈轶骊,喻霞云,丰斌,等.血清Th1/Th2型细胞因子在乙肝感染不同时期的表达及其临床意义[J].国际检验医学杂志,2019,40(3):325-328. [2]林舒鹏. 探究Th1Th2细胞因子谱在血液病脓毒血症儿童中的表达.当代医药论丛[J].2014(12):49-50. [3]Hisatake, Matsumoto, Hiroshi，et al. The clinical importance of a cytokine network in the acute phase of sepsis.[J]. Scientific Reports, 2018. [4]占邹麟，向瑜，李秋锦. 细胞因子IL-6，TNF-α和循环肿瘤细胞在乳腺癌预后监测中的临床意义[J].国际检验医学杂志.2019,40(11) :3461349. [5]王宇, 卫青, 李硕,等. 炎性细胞因子检测在噬血细胞综合征诊断中的应用[J]. 临床内科杂志, 2014, 031(009):637-639. [6]洪良庆，黄正宇，等.IL-12P70及IFN-γ在预测肾移植术后急性排斥反应中的应用,中山大学学报[J].2010(5) [7]汪川，赵雯.观察糖尿病合并高血压患者血清促炎细胞因子和抗炎细胞因子水平变化.糖尿病新世界[J]. DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2018.14.057. |
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