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不知不觉，在连续性肾脏替代治疗（CRRT）这个领域已经待了10年时间了，但还是觉得新鲜，并没有刀钝刃乏，词穷墨尽的感觉，每年都有新的技术，新的理论出现，而且作为参与者，这种心情，是不言而喻的。曾经出现过踌躇，作为肾脏科的一名医生，天天摆弄CRRT是否过于单一，但通过几次与台湾林荣总医院的庄乔琳教授的交谈，深受启发，坚定了在CRRT领域一直走下去的信念，心里也愈发踏实。就好比一片树叶，当你细细欣赏时，有人会觉得你被“一叶障目”；但当你透着阳光，看清楚叶体的每一条脉络，何尝不是一叶知秋呢？ 作为开年的第一个讲题，我特别要求编辑部多给我一点时间和空间，我想好好谈谈枸橼酸抗凝在血液净化中的应用，谈谈自己的经验，困惑和2018年自己的想法。就像下图说的，我一直觉得CRRT的发展离不开下面四个关键点，而且现在每一个都存在问题。此外，CRRT还有两个矛盾也一直没有解决，其一，CRRT清除溶质的无差别性和机体毒素的特异性之间的矛盾；其二，CRRT要求体外充分抗凝而体内无抗凝之间的矛盾。这两个矛盾都贯穿在枸橼酸抗凝里面，因为枸橼酸作为抗凝剂非常特殊，他是碱基，涉及着酸碱的平衡；他是小分子，涉及着废液的清除；他要结合钙，涉及着钙的平衡。这里想起来上海交大第九医院丁峰教授的一句话，“枸橼酸就是玩钙的游戏，钙搞清楚了，枸橼酸抗凝就精通了”。但至今，钙的问题还是存在。 问题一、4%枸橼酸钠与血液保存液的选择 从下图一看就明白，我是推荐4%的枸橼酸钠抗凝液的，应为成分简单，便于调节。血液保存液最大的问题是糖浓度太高，长时间使用有可能导致高血糖的发生，对重症患者是不利的；而且浓度偏低，超滤调整及封管都不是很方便。在2018年血液净化SOP第二版里面，应该要规定枸橼酸抗凝只能使用4%枸橼酸钠抗凝液。所以，下面我主要讲述4%枸橼酸钠抗凝过程中的问题，如果您使用的是血液保存液，请注意可能存在一些出入。 问题二、枸橼酸抗凝与钙的平衡 我们知道，枸橼酸抗凝需要与血液中的游离钙进行络合，使得血液中的游离钙大幅度下降，由于游离钙（凝血因子IV）在内源性及外源性凝血途径中均发挥着重要作用。因此，当游离钙大幅度降低时就可以在体外发挥抗凝作用了。当枸橼酸钙回到体内后，枸橼酸会通过富含线粒体的肝脏，肾脏皮质及骨骼肌系统，通过有氧代谢（三羧酸循环）迅速的转换成碳酸氢根和水，从而枸橼酸结合的钙又再次释放出来，使得体内的游离钙水平又再次恢复到正常水平。 上面这个图我画了枸橼酸的代谢情况，并没有给出钙的代谢情况，因为确实很复杂。举个例子，大家都知道，人体内正常的游离钙水平是1.1-1.3mmol/L，钙是2价阳离子，枸橼酸是3价的阴离子，很容易算出2个枸橼酸根和3个钙离子结合。但相信大家都知道指南和大部分学者都说枸橼酸在血中的浓度要达到3-4mmol/L，抗凝效果才充分，才能把体内的游离钙控制在0.25至0.4mmol/L的水平。这里大家是否有疑问，仅仅结合不到1mmol/L的游离钙为啥需要3-4mmol/L这么大浓度的枸橼酸呢？ 这时候我记得珠江医院的常平主任给我说了一个很生动的例子，我深有同感“人是很奇妙的，会自我调整，如果说人就是一瓶600ml的矿泉水，当你倒出来600ml水的时候，瓶子里面可能还有600ml水；就算你再倒进去600ml水，瓶子里面可能还是只有600ml”。如下图所示，其实当枸橼酸和血管内的游离钙进行络合的时候，体内的游离钙水平的变化可能会引起体内钙的总体平衡发生改变，包括甲状旁腺激素等水平也会发生变化。所以不能用数学的方法去推算枸橼酸结合的钙的量，这样是非常不准确的。 问题三、枸橼酸抗凝与补钙 就像前文说的，当枸橼酸抗凝的本质就是和体内的游离钙结合，因此，补钙就是一个不能回避的话题。但当我经历过无钙置换液的经典枸橼酸抗凝和含钙置换液的简化枸橼酸抗凝后，发现补钙这个问题好像全世界都没有完全搞清楚。比如我们先说经典的无钙置换液的枸橼酸抗凝途径，补钙剂量到底和什么有关？是和血流速度有关？是和枸橼酸用量有关？是和置换液用量有关？看过国内外的指南，觉得说的都有些问题。我个人认为，钙的补充剂量与置换液的用量关系最大，当然与血流速度和枸橼酸用量有一些关系，但不是最主要的。 例如下图所示，使用无钙置换液的时候，由于废液中的钙浓度和血液中的钙浓度一致，因此，长时间的“置换”一定会导致钙的丢失，所以，补钙与置换液的剂量关系最大。或者我们打个比方：如果我们采用无钙置换液做枸橼酸抗凝，你需要补钙吗？答案是肯定的，因此即使没有使用枸橼酸，只要使用了无钙置换液，就必然存在钙的丢失，因此补钙是必然的，那么，补钙剂量与置换液的使用剂量也是密切相关的。此外，枸橼酸使用剂量和血流速度理论上也和补钙有些许关系，但是当枸橼酸与血流速度维持在一个相对恒定的水平，即使有影响，补钙量也不会有太大变化。
问题4枸橼酸抗凝与含钙置换液 记得在8年前首次提出含钙置换液的枸橼酸抗凝的时候，当时全世界都持反对态度，但现在除开我们在中国提出外，欧洲及美国相继提出含钙置换液的枸橼酸抗凝，而且在Ronco第二版CRRT专著里面也专门写进了含钙置换液的枸橼酸抗凝。客观上讲，含钙置换液的使用务必会干扰枸橼酸和血液中游离钙的络合，但由于含钙置换液的实际输注速度（20-40ml/min）远低于血流速度（150-180 ml/min）,所以对抗凝的影响并没有想象中大。通过计算，但采用前稀释的方式补入含钙置换液的时候，会增加大概20-30%的体外循环钙负荷量，因此只要将血流速度降低20-30%或者将枸橼酸用量增加20-30%就可以解决问题。如果含钙置换液从后稀释补入时，对枸橼酸抗凝效果就不会有任何干扰。 所以，临床上可以灵活调整置换液的补入位置。根据经验，如果采用CVVHDF治疗模式，建议采用后稀释的方式，由于静脉壶凝血的优先级高于滤器，建议从后稀释。但对于CVVH而言，如果机器允许采用前后稀释的方式，建议采用前后稀释（前稀释为主）的稀释方式，如果不允许，前稀释的抗凝效果优于后稀释（原因后面会讲述）。 这里我要强调的是，采用含钙置换液抗凝的最大优势就是方便，其一、由于患者的复杂性，CRRT治疗过程中需要动态调整抗凝方式，护理人员可以在第一时间改变抗凝方式，做到CRRT处方的无缝衔接，但无钙置换液则需要反复更改及准备，影响治疗的及时性；其二、由于本身使用的含钙置换液，治疗过程中一般不需要持续性泵钙，减少了治疗流程及规避了导管连接的相关并发症。
另外一个比较复杂的话题，就是使用了含钙置换液的枸橼酸抗凝，到底还需不需要补钙。以前我认为是不需要补充的，但在临床上观察到很多患者即使没有出现枸橼酸中毒，也会有低钙血症的表现，需要临床补充，这是为什么呢？如果要搞清楚这个问题，其实也简单，就是废液中的钙浓度到底是多少？如果与置换液中的钙浓度一致（1.5mmol/L），那么就不需要补充；如果高出1.5mmol/L，就需要补充。但废液中的钙成分比较复杂，有游离钙，有枸橼酸钙，还有可扩散的结合钙。现在没有办法判断各种成分钙的比例及相关浓度，但总体而言，有一点是肯定的，枸橼酸抗凝时，废液中钙的要高于常规抗凝方式，因此，发生低钙血症的风险还是存在的。 最后，有一张枸橼酸抗凝正常时的外周钙浓度及枸橼酸浓度的动态变化图，希望大家多看看，就能更好的理解枸橼酸抗凝时候的低钙血症。 |
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