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上期回顾： 总结与推荐summary&recommendations ●心律失常是洋地黄中毒最危险的临床表现，多种机制可导致心律失常。 ●除了快速传导的房性心律失常，洋地黄中毒的心脏表现可包括几乎任何类型的心律失常。患者可存在胃肠道征象和神经系统征象。慢性中毒更难诊断，因其症状发作往往更加隐匿。除胃肠道症状外，患者还可能发生视觉改变，包括色觉改变、暗点或失明。 ●洋地黄中毒的鉴别诊断包括β受体阻滞剂中毒、钙通道阻滞剂中毒或α受体激动剂中毒，以及非毒理学病因。 ●如果怀疑地高辛中毒，应检测其血清地高辛浓度、血清钾浓度、肌酐和尿素氮，并进行系列心电图检查。 ●大多数医院的实验室都可较容易地定量测定血清地高辛浓度。其治疗浓度范围为0.8-2ng/mL（1-2.6nmol/L）。血清地高辛浓度并不一定与中毒有关。 ●洋地黄中毒患者若出现任何有临床意义的表现，则应予以地高辛特异性抗体（Fab）片段治疗。有临床意义的表现包括：危及生命的心律失常；终末器官功能障碍证据；高钾血症。 ●如果不能立即获取Fab片段，或是需采取临时措施治疗时，可使用阿托品治疗心动过缓，以及通过快速静脉给药等张晶体液治疗低血压。 ●急性洋地黄中毒时常见高钾血症，并可准确地反映中毒程度及死亡风险。但高钾血症本身并不会导致死亡，治疗高钾血症也不会降低死亡率，但却会增加Fab片段治疗后发生低钾血症的风险。由于Fab片段治疗会引起血清钾离子浓度降低，故通常不需要积极治疗高钾血症。 ●疑似急性洋地黄中毒的患者若在摄入后1-2小时内至急诊科就诊，接受活性炭治疗可能有用。应在确保患者清醒以及充分保护气道后做出给予活性炭的决定。 详细内容details 1785年，William Withering爵士介绍了使用毛地黄属植物紫花洋地黄（Digitalis purpurea）来治疗心力衰竭。200多年以来，心房颤动伴心力衰竭的患者或左心室功能不全患者仍会接受强心苷类药物治疗。 尽管洋地黄的总使用量已有所下降，但因洋地黄中毒而入院的患者数量依然保持稳定，并且洋地黄抗体片段的使用也有所增长。 除洋地黄外还存在其他强心苷，并且可导致中毒，包括：外源性化学物质毒毛花苷G和毛花苷C；多种植物，包括毛地黄、夹竹桃、红海葱、铃兰、欧洲夹竹桃和天仙子；蟾皮二烯内酯（一种心脏活性类固醇，在蟾蜍科蟾蜍的皮肤中被发现）。在2011年，还有另外1376例各种植物引起的强心苷暴露病例。 强心苷都有甾核，其第17位碳原子(C17)上连有一个不饱和内酯，并且在第3位碳原子(C3)上至少存在一个糖苷残基。强心苷主要用于增加心肌细胞的收缩力，但也会影响血管平滑肌细胞和交感神经系统。 心肌细胞的正常去极化始于快钠通道开放。这会引起细胞内钠离子浓度升高和随后静息膜电位的改变，从而导致电压门控的钙通道开放。最初的钙内流会诱导肌质网进一步释放钙，引起肌肉收缩。随后，钠离子会通过多种机制流出细胞，包括钠-钾-ATP酶。部分钙离子通过钠-钙反向转运体从细胞内清除。 强心苷可逆性抑制钠-钾ATP酶，导致细胞内钠水平升高，钾水平降低。细胞内钠离子浓度升高会阻止钠-钙反向转运体将钙离子移出肌细胞，从而增加细胞内钙离子浓度。细胞内钙离子的净增加可增强收缩力。强心苷亦可增加迷走神经张力，导致通过窦房结和房室结的传导减弱。 细胞内钙离子过量可引起后去极化延迟，从而导致期前收缩并诱发心律失常。强心苷可缩短心房和心室复极化，减少心肌不应期，从而增加自律性和心律失常的风险。 强心苷对血管收缩的影响并不固定。研究已发现洋地黄可降低晚期失代偿性心力衰竭患者的血浆肾素浓度，引起周围血管舒张。在无心力衰竭的患者中，洋地黄可增强血管收缩。这种差异可能是因为慢性心力衰竭患者的压力感受器反应性增强。 地高辛和洋地黄毒苷是两种可供临床使用的强心苷。这些制剂的重要药物代谢动力学性质参见下表。
注：肾功能正常情况下。 虽然这些药物的作用机制相同，但是也存在着多种不同的药理学特性。洋地黄毒苷更易吸收、分布容积更小、半衰期更长，并且蛋白结合率更高。此外，洋地黄毒苷经肝清除，而地高辛则经肾清除。 地高辛和洋地黄毒苷的治疗指数均较窄，故中毒较为常见。只要能影响吸收、分布和消除的因素发生显著改变时，就必须调整其剂量。此类因素众多，包括年龄相关或脂肪存储增加引起的分布容积改变、导致低白蛋白血症的疾病引起蛋白结合减少，以及导致清除降低的肾损害。 地高辛是肠和肾P糖蛋白的一种底物。P糖蛋白是一种外排泵，可将多种药物排泄入肠道或近端肾小管内，从而降低药物的血清浓度。改变P糖蛋白活性的药物可增加血清地高辛的浓度，例如维拉帕米、地尔硫卓、奎尼丁和胺碘酮。
注：上面列出的P-gp药物外排泵的抑制剂可能会增加P-gp底物药物的血清浓度，而P-gp药物外排的激动剂可能会降低P-gp底物的血清浓度。作为P-gp外排泵底物的药物的实例包括：阿哌沙班，环孢菌素，达比加群，地高辛，利伐沙班和他克莫司。通过口服P-gp抑制剂或诱导剂的剂量和时间可以改变对P-gp底物血清浓度的影响程度。 地高辛和洋地黄毒苷的分子量都较大，使得体外清除对这两种药物均无效。 药物来源和天然来源的强心苷都可导致中毒。中毒的危重临床表现通常为心脏毒性，但可能包括胃肠道和神经系统的征象。诊断强心苷中毒根据的是临床表现和心电图表现，而非仅根据血清地高辛浓度升高。临床表现会根据患者是慢性中毒或急性中毒而有所不同。 临床医生应尽可能确定摄入的药物、使用的剂量、时间以及共同摄入的物质。时间特别重要，因为最好应该在摄入地高辛至少6小时后再测定其血清浓度，以确保结果的准确性。过早抽血测得的药物水平可能会假性升高，因为此时药物的分布尚不完全。还需明确的是，患者是遵医嘱正常使用洋地黄，还是误用了其他人的处方。 询问提示急性疾病的相关症状，这些急性疾病可能已导致脱水或急性肾功能不全，并促成慢性中毒。应仔细询问胃肠道、心脏和神经系统表现，因为这些表现是与慢性中毒相关的最常见发现。还应询问提示灌注不足的症状，如意识模糊和可能源于肠系膜缺血的腹痛。获取详尽的用药史，以明确最近是否加用药物或者调整过药物剂量。 在完成对患者气道和呼吸的初始评估之后，应评估患者的生命征。洋地黄中毒时常见心动过缓。 查看是否存在灌注不足和终末器官功能障碍的证据。应特别注意精神活动和神经功能状态；临床医生需牢记，这些效应常常是由药物的直接毒性引起，但也可继发于脑灌注不足。急性肠系膜缺血是洋地黄中毒的罕见并发症，临床医生应探寻提示这种并发症的症状和体征。 对于急性和慢性的洋地黄中毒，心脏作用都是最需要关注的问题。除了快速传导的房性心律失常以外，洋地黄中毒的心脏表现可包括几乎任何类型的心律失常。 急性和慢性地高辛中毒的其他症状可能会重叠，但需要注意一些重要的区别。患者可能在急性用药后数小时内无症状，随后出现显著的胃肠道症状，如厌食、恶心、呕吐和腹痛。独立于血流动力学参数的神经系统表现较为常见，如意识模糊和无力。 慢性中毒通常更难以诊断，因为症状发作往往更为隐匿，并可能经历数日至数月才会表现出来。患者也可出现胃肠道症状，如厌食、恶心和呕吐，但可能并不那么明显。神经系统表现在慢性中毒时可能较为显著，如嗜睡、乏力、谵妄、意识模糊、定向障碍和无力。常常是因为患者家属发现自上次就诊以来患者的精神状态有所改变，而将其送往就医。 与洋地黄中毒有关的视觉改变存在多样性，可能包括色觉改变、复视、畏光、视力下降、闪光幻觉、暗点或失明。色视症是与洋地黄中毒相关的典型表现，尤其是黄视症；但这种表现并不常见，也非确定诊断所必需。 对于疑似地高辛中毒的患者，应行以下检查： ●血清地高辛浓度：对于急性地高辛过量，应在患者就诊时和摄入地高辛后约6小时时测定其血清浓度；对于慢性中毒，则在患者就诊时测定血清浓度。 ●血清钾浓度 ●测定肌酐和尿素氮水平，以评估肾功能 ●心电图 对于故意用药的患者，还应行以下检查： ●指尖血糖，以排除低血糖导致精神状态改变 ●对乙酰氨基酚和水杨酸盐水平，以排除这些常见的共同摄入物 ●对于育龄期妇女，行妊娠检查 洋地黄抑制心肌和骨骼肌中的钠-钾ATP酶，可导致细胞外钾离子的水平升高。因此，高钾血症是急性洋地黄中毒的重要标志物，同时也是死亡的预测因素。洋地黄中毒时还可能出现其他电解质异常。 急性中毒时，高钾血症的程度与患者的死亡概率相关。一项在地高辛特异性抗体(Fab)片段解毒治疗出现之前进行的经典研究首次显示了此现象。这项研究纳入了91例主要为故意过量使用引起急性地高辛中毒的患者。研究者们发现，最初钾浓度大于5.5mEq/L(或mmol/L)的患者无一幸存，而最初钾浓度小于5mEq/L的患者则无死亡。这种相关性也在摄入植物类强心苷的患者中得以证明。 慢性中毒时，低钾血症更值得关注。多种电解质异常可增加患者对地高辛毒性作用的易感性，包括低钾血症、低镁血症和高钙血症。在这些患者中，治疗心力衰竭的袢利尿剂是低钾血症最常见的原因，但确实也存在着低钾血症的其他原因（如腹泻或呕吐）。 慢性地高辛中毒时，常存在肾功能不全，而这常常是造成地高辛浓度升高的原因。因此临床医生必须评估肾功能，并应包括测定BUN和肌酐水平以及测定尿量，来评估肾灌注情况。对于肾功能不全患者，地高辛剂量的调整需求将单独介绍。 地高辛的治疗窗较窄，“治疗性”和“中毒性”血清浓度之间有大幅度重叠，且浓度受到多种因素的影响（如肾功能受损、其他药物）。因此，难以确定恰当的治疗性血清地高辛浓度。 大多数医院的实验室都可使用标准的放射免疫试验轻松测定地高辛定量血清浓度。对于心力衰竭患者，大致的治疗范围是0.5-0.8ng/mL（0.65-1nmol/L），其免疫试验结果的标准参考范围是0.8-2.0ng/mL（1-2.6nmol/L）。为了考虑到药物分布和获得准确的测量值，最好应当在静脉注射药物后4小时或口服后6小时采集血液标本。如果在静脉给予药物或口服药物后迅速采集血液标本进行检测，则血清地高辛浓度可能会假性升高，这是因为药物需要一定时间才能在较大的分布容积中达到平衡。 血清地高辛浓度并非一定与中毒有关。多项报告报道了地高辛血清浓度处于“中毒”水平但无症状的患者，而其他报告报道了地高辛血清浓度处于治疗水平但却发生了明显中毒的患者。 虽然血清地高辛水平可能与中毒的临床表现并不相关，但是在一些病例中，可测定此水平来确定Fab片段解毒治疗的用法用量。 虽然地高辛免疫测定法专门设计于测定地高辛，但该试验确实可与其他强心苷发生交叉反应。因此，另一种强心苷中毒患者（例如各种植物中的强心苷中毒）中最初所测得的地高辛浓度也可能会升高。但由于交叉反应并不完全，地高辛浓度升高仅能证实在这些情况下的暴露，而测量值和中毒程度之间并无相关性。因此，在这种情况下不应将地高辛浓度用于计算Fab片段解毒治疗的剂量。 由于地高辛血清免疫测定法会同时测得结合与未结合的药物，故给予Fab片段后该试验并不可靠。虽然游离地高辛的水平在Fab片段给药后接近于零，但Fab片段常常会导致测得的地高辛浓度偏高。因此，在给予Fab片段之后不应检测总的地高辛水平，或将其用于临床。测定“游离”地高辛浓度可有助于决定患者何时可重新开始按需使用地高辛。但某些医疗中心可能无法常规检测游离地高辛的水平。 在妊娠女性、新生儿、肢端肥大症患者、蛛网膜下腔出血患者、肝病患者以及肾功能衰竭患者中，研究者们也已发现了内源性地高辛样物质引起的地高辛水平升高。内源性地高辛样物质的临床意义尚不清楚。 洋地黄中毒可引起一系列心律失常，并且节律紊乱可迅速发展和改变。因此，中毒情况下进行持续心脏监测以及开展系列心电图十分重要。应在患者就诊时就行心电图检查，并在患者的临床情况有任何改变或心脏监护仪上的波形或节律有任何显著改变时重复检查。 室性期前收缩是洋地黄中毒引起的最常见节律紊乱。其他节律紊乱包括心动过缓、房性快速性心律失常伴房室传导阻滞、室性二联律、交界性心律、不同程度的房室结传导阻滞、室性心动过速以及心室颤动。 正常节律 II导的正常节律。PR间期为0.15秒，QRS持续时间为0.08秒。p波和t波都是垂直的。 尽管双向性室性心动过速并非地高辛中毒的特异性病征性表现，不过这种心律失常本身就比较罕见，而地高辛是为数不多已知可引起这种心律失常的外源性化学物质之一。 单导联心电图显示双向室性心动过速（VT） 节律带显示双向室性心动过速（VT），这可能是地高辛毒性的表现。这种罕见的，致命命的心律失常特点是搏动在连续室性早搏的极性变化。 在心电图上，所谓的“洋地黄效应”由T波改变（低平或倒置）、QT间期缩短、侧壁导联上ST段鱼钩样ST段压低以及U波振幅增加构成。该效应常见于长期使用地高辛者，且与中毒的临床表现无密切相关性。 洋地黄效应 ST段凹陷，凹面向上 临床医生应结合暴露史、具有提示意义的临床特征和/或心电图表现，来临床诊断洋地黄中毒。仅血清地高辛浓度升高可能证实患者有暴露，但并非始终符合中毒的临床表现。在急性过量之后，患者可能会持续数小时无症状，随后表现出多种症状和体征，包括心脏（心律失常）、胃肠道（厌食、恶心、呕吐和腹痛）和神经系统（意识模糊、无力和谵妄）的表现。洋地黄中毒的心脏表现可包括几乎任何类型的心律失常，除了快速传导的房性心律失常。高血钾是急性中毒的重要标志和预后指标。慢性中毒通常更难以诊断，这是因为症状发作往往更为隐匿，并且地高辛浓度可能仅轻微升高。 鉴别诊断：β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和α受体激动剂（如可乐定）中毒的表现可与洋地黄中毒相似，以心动过缓和低血压为突出特征。血清地高辛浓度升高可鉴别洋地黄中毒。此外，钙通道阻滞剂严重中毒一般还会引起高血糖。可乐定中毒会更严重地抑制呼吸和中枢神经系统，并且引起的瞳孔缩小也比地高辛更严重。 非中毒性病因引起的疾病也可表现为与洋地黄中毒相似的症状和体征，包括病态窦房结综合征、低体温、甲状腺功能减退、心肌梗死和其他原因导致的高钾血症。 当怀疑洋地黄中毒时，应采取以下措施： ●评估气道、呼吸和循环状况；必要时予以稳定处理 ●持续监测患者的心脏和脉搏血氧 ●建立静脉通路 ●进行心电图检查 ●若患者出现任何精神状态改变，行指尖血糖测量 对于洋地黄中毒引起的任何有临床意义的心律失常（如引起低血压的心律失常），治疗的方法都为地高辛特异性抗体(Fab)片段。治疗决策必须根据患者的个体情况制定，并且该决定通常与医学毒理学家或中毒控制中心共同制定。 如果不能立即获取Fab片段，或是作为暂时措施，可使用阿托品治疗有症状的心动过缓或缓慢性心律失常（成人静脉给药0.5mg；儿童静脉给药0.02mg/kg，最小剂量0.1mg），并通过快速静脉给予等张晶体液治疗低血压。对于有心力衰竭失代偿病史的患者，可能需要谨慎使用液体。对于危及生命的室性心律失常，按照高级心脏生命支持的流程予以治疗。 抗体(Fab)片段解毒治疗 适应证和一般方法：在处理洋地黄严重中毒的患者时，救治成功的关键是早期识别洋地黄中毒并迅速给予Fab片段。Fab片段高效而安全，且已改变了强心苷中毒的处理方法。 Fab片段的剂量根据患者的临床情况而定（如摄入的药物和剂量；地高辛血清浓度）。如果患者急性摄入的洋地黄总量不清，则经验性治疗方法为给予地高辛Fab片段，成人剂量为10小瓶，儿童剂量为5小瓶。1小瓶Fab片段可结合约0.5mg地高辛。 鉴于没有任何替代治疗的疗效和安全性能比得上Fab片段，故对于所有严重洋地黄中毒的患者都应给予Fab片段。我们建议Fab片段用于有下列任何表现的洋地黄中毒患者： ●危及生命或血流动力学不稳定的心律失常（如室性心动过速、心室颤动、心搏停止、完全性心脏阻滞、莫氏Ⅱ型心脏阻滞和症状性心动过缓） ●高钾血症(血清钾>5-5.5mEq/L，即>5-5.5mmol/L) ●灌注不足导致终末器官功能障碍的证据(如肾功能衰竭和精神状态改变) 一般不提倡仅根据血清地高辛的浓度或摄入的地高辛量来给予Fab片段治疗；治疗是根据上述临床表现来确定的。但一些学者提倡在以下情况中给予Fab片段：稳定状态下血清地高辛浓度高于10ng/mL（13nmol/L）的急性摄入者；血清浓度高于4ng/mL（5.1nmol/L）的长期摄入者；急性摄入量大于10mg的成人或大于4mg的儿童。 地高辛和其他强心苷之间存在交叉反应。因此，地高辛特异性抗体可用于治疗植物性和动物性强心苷中毒的患者。由于天然强心苷的中毒程度与患者血清地高辛浓度并无关联，故Fab片段在这些病例中应经验性地给予。 地高辛特异性抗体（Fab）片段的使用始于1976年。自此以后，许多病例系列研究中都发现了Fab片段有益的证据。该治疗出现之前，洋地黄过量的处理较为困难，且常常导致危及生命的心律失常。 对于安置有心脏起搏器的患者，不太可能确定其基础心律，藉此发现洋地黄中毒的早期征象。这些患者即使已存在中度到重度的洋地黄中毒，心电图仍可表现为起搏心律，不伴室性异位起搏或缓慢性心律失常。如果这些患者的血清钾浓度大于5-5.5meq/L（>5-5.5mmol/L），或是其临床症状很严重（如脑病）或出现进展，我们建议给予地高辛特异性抗体片段治疗。 可给予活性炭（activated charcoal, AC）或考来烯胺用于洋地黄中毒的胃肠道去污染；应将这种方法视为辅助手段，而非主要的治疗措施。 对于疑似急性洋地黄中毒的患者，若在摄入后1-2小时内至急诊科就诊，则可能会受益于活性炭治疗。标准剂量为1g/kg（最大剂量50g）。应在确保患者清醒并且充分保护其气道后，再作出给予活性炭的决定。我们不提倡仅仅是为了给予活性炭，而对未行气管插管的患者安置鼻胃管。慢性洋地黄中毒患者不太可能受益于活性炭。 强心苷存在某种程度的肠肝或肠肠再循环，可被活性炭吸附。活性炭或多剂活性炭对黄花夹竹桃中毒疗效的临床数据并不一致：一项随机试验发现给予活性炭可降低患者的死亡率，而另一项研究的结果则并非如此。 当不易获取Fab片段治疗黄花夹竹桃中毒时，活性炭和MDAC是合理干预措施，不过疗效仍不确定。将黄色夹竹桃中毒研究的数据外推于其他强心苷中毒（如地高辛）需谨慎。最重要的是，任何强心苷中毒后如果可以应用Fab片段，都不应考虑将活性炭或MDAC作为Fab片段的替代治疗。Fab片段治疗依然是洋地黄中毒的关键治疗措施。 考来烯胺可能阻断肠肝再循环；据报道，考来烯胺已在无法获取Fab片段时用于治疗急性洋地黄中毒伴肾衰竭。若需使用考来烯胺，则其剂量为4g，口服，一日2次。 急性洋地黄中毒后常见高钾血症，并可准确地反映中毒的程度及死亡的风险。但高钾血症本身并不引起死亡，而采用降钾药物（如胰岛素和葡萄糖、碳酸氢钠或离子交换树脂）的治疗也并不会降低死亡率。 一旦开始地高辛特异性抗体(Fab)片段治疗，高钾血症就可快速得到纠正，因为复原的钠-钾-ATP酶泵会将钾离子泵回细胞内。因此，解毒治疗后采用降钾药物积极治疗可能会导致显著的低钾血症。 由于低钾血症可加重洋地黄中毒，故洋地黄中毒患者出现低钾血症时应予以补钾治疗。对于接受Fab片段治疗的患者，补钾的需要尤为重要，因为Fab治疗会导致血清钾浓度进一步降低。许多低钾血症患者同时合并有低镁血症，故应予以补镁。 据所学知识，钙剂不能用于治疗洋地黄中毒患者的高钾血症。此教学点主要根据的是可回溯至1933年发表的5例病例。在这5例病例中，仅有3例患者钙剂给药与地高辛中毒存在时间上的关联。有研究表明，与血钙正常的动物相比，使高血钙动物发生不良反应的地高辛剂量更低。在这些研究中，发生毒性增强前血清钙水平已超过20mg/dL（5mmol/L）。其他动物实验涉及到了更低且更具生理性的血清钙浓度，并未显示毒性增强。 数项病例报告称，接受钙剂治疗地高辛诱导高钾血症的患者未发生不良反应。此外，一项大型回顾性病例系列研究纳入了地高辛中毒的患者，发现钙剂并未引发任何不良后果。 尽管如此，由于高钾血症并不是洋地黄中毒患者死亡的原因，并且中毒患者的细胞内钙离子水平过高，故对于存在高钾血症的确诊洋地黄中毒者，我们不推荐常规给予钙剂。在这种情况下，治疗高钾血症的最佳方法是使用地高辛特异性抗体片段。 利尿剂或胃肠道丢失引起的容量不足可引起肾前性疾病，促发洋地黄中毒，有必要给予适当的液体复苏。肾衰竭患者应用地高辛特异性抗体(Fab)片段的剂量无需调整，但地高辛和Fab片段的清除时间均显著延长。有研究报道了解毒治疗后72-90小时地高辛中毒复发的病例，包括室性心律失常。因此，对于任何接受了Fab片段治疗的严重肾功能不全患者，应在密切监护下至少观察72小时。 由于地高辛具有较大的分布容积和分子量，体外清除并无益处。研究者们已发现，血液灌流和血液透析均对地高辛中毒的处理没有帮助。Fab片段联合血浆置换法已用于一些肾衰竭患者，并取得了明显的成功。但并不常规推荐该方法。我们会按照通常适应证给予肾衰竭患者Fab片段，并在密切监护下观察数日。若有中毒复发征象，则再给予Fab片段。 具有洋地黄中毒征象的所有患者都应被收治入院并予以持续的心脏监护。已显示出心脏节律不稳定的患者，以及有基础心脏疾病或严重共病的患者，应收入重症监护病房。 如果患者未接受Fab片段解毒治疗且洋地黄中毒的征象不那么严重，应收治入院予以监测，监测的内容应包括连续测定患者的血清钾水平和地高辛浓度。还应进行系列心电图检查。虽然心电图检查的间隔时间将会根据患者的临床情况而异，但如果观察到心脏监护仪上出现了任何明显的改变，就应复查心电图。 疑似洋地黄中毒但无明显表现且无肾脏疾病的患者，应进行心脏监护，并观察约6小时。如果患者仍然无症状，且复查血清地高辛浓度并未上升，则可让患者出院（本文完）。 |
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