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春寒料峭，但请不要心灰意“冷” 何为冷球蛋白血症？ --血里有冷球蛋白。 何为冷球蛋白？ --一个怕冷的妖怪。  冷球蛋白，一个怕冷的妖怪，遇冷就现出原形，到处乱串，给血管添堵。最早是1933年在一例多发性骨髓瘤患者中发现。它在37℃以下形成沉淀、升温可溶解。因此，它的临床表现包括遇冷时蛋白沉淀堵塞小血管以及高粘滞血症相关的症状。 冷球蛋白血症主要有两种类型。I型冷球蛋白是单克隆免疫球蛋白，通常为IgG或IgM型，IgA型和游离轻链罕见。I型冷球蛋白血症可见于分泌单克隆免疫球蛋白的疾病，40%为MGUS（意义未明的单克隆丙种球蛋白病）、60%为B细胞肿瘤包括多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症或慢性淋巴细胞白血病等。 II型和III型冷球蛋白血症统称为混合型冷球蛋白血症。在II型冷球蛋白血症中，冷球蛋白是由具有类风湿因子（RF）活性的单克隆IgM和多克隆IgG混合而成。90%患者为HCV感染相关，另外还包括其他感染（主要是HIV和HBV感染）、结缔组织病（CTDs）以及淋巴细胞增殖性疾病，部分患者病因未明。III型冷球蛋白是具有RF活性的多克隆IgM和多克隆IgG混合，见于CTDs或继发于感染（主要是HCV）。总而言之，混合型（II/III型）冷球蛋白血症中，冷球蛋白是继发于慢性感染、自身免疫性疾病或未知原因诱发的持续免疫激活状态和B细胞增殖。 I型冷球蛋白血症中，单克隆的冷球蛋白出现晶体化并沉淀的过程与温度和浓度有关。尽管定义中冷球蛋白是在寒冷温度时沉淀，其实在冷球蛋白浓度较高时，室温下也可出现沉淀。这就解释了为何肢体远端（低温）和肾脏（由于超滤作用冷球蛋白浓度增高）是主要受累部位。II/III型中，多克隆IgG和具有RF活性的IgM形成免疫复合物并结合补体后方能析出沉淀。IgM或IgG单独不能诱发冷沉淀，需要有特异的抗原亲和性IgG分子参与。此外，I型冷球蛋白血症患者的血清放置于1-4℃时，通常数小时内可出现沉淀；但混合型患者样本应保留7天，因为可能存在迟发性沉淀。 当检测到冷球蛋白后，应进一步测定冷沉淀比容（沉淀物的相对体积占血清总体积的比例）。冷沉淀比容在I型最高，在III型最低（I型中可高达50%以上，而一般在II/III型中低于5%）。 I型冷球蛋白血症 40岁男性，既往体健，因鼻衄不止就诊。近1周间断鼻衄，初呈自限性，后逐渐加重、难以控制。此外，近来数月有乏力、下肢偶有淤青。查体：面色苍白，双侧鼻腔活动性出血、未见出血病灶。双下肢网状青斑，可见融合血肿。实验室检查：HGB 7.8g/dL，血小板正常，凝血试验正常。血清总蛋白升高，IgM-κ单克隆蛋白5.7g/dL，4℃放置数小时后出现沉淀。血粘度升高至4.8厘泊（正常≤1.5厘泊），眼底镜检查提示无症状性视网膜出血。紧急行血浆置换，置换2次后患者症状缓解。 I型冷球蛋白血症的临床表现主要与冷球蛋白沉淀造成血管堵塞有关，还可能出现小血管炎的表现（如紫癜、肾小球肾炎、神经病变等）。皮肤受累最常见，见于69%-86%患者，包括紫癜、网状青斑、雷诺现象、肢端紫绀、皮肤坏死、溃疡，甚至可出现肢端坏疽。皮肤表现多局限于肢端（肢体远端、鼻子和耳朵），可因暴露于寒冷而诱发。1/3患者皮肤坏死较明显，多见于踝关节上方。因为血供受损，溃疡不易愈合，导致患者败血症风险增高，甚至部分患者因此需要截肢。 皮肤外表现包括周围神经病变（19-44%）、关节痛（28%）、肾脏病变（30%）等。痛性周围神经病变常局限于下肢，以感觉神经受累为主，但可也累及运动神经。肾脏受累可表现为蛋白尿、镜下血尿、肌酐升高和/或高血压，以IgG型较IgM型更为常见。多数肾活检提示膜增殖性肾小球肾炎（MPGN），可见免疫细胞浸润、肾小球血栓和冷球蛋白沉淀。 冷沉淀比容增高的患者还可出现高粘滞综合征，包括口鼻部出血、视力下降、突发耳聋、头痛、意识改变和心衰等。测定血粘度有助于诊断；当血粘度低于4厘泊（正常≤1.5厘泊）时罕见高黏滞综合征。 非感染性混合型冷球蛋白血症 55岁男性，既往体健，因活动耐力下降就诊。之后出现双下肢水肿伴左足背两处皮肤溃疡。Cr 1.4mg/dl，24小时尿蛋白2.2g。肾活检提示MPGN。免疫荧光提示IgM、κ链和补体C3阳性。刚果红染色阴性。血清蛋白电泳和免疫固定电泳提示IgM-κ条带，冷沉淀比容9%。抗dsDNA阴性，RF阳性（915 U/ml，正常<15><2mg> 混合型冷球蛋白血症，与I型冷球蛋白血症相比，更多见全身系统性症状比如发热、乏力、肌痛/关节痛、厌食等。常为慢性病程，病情复发、缓解交替。典型三联征包括紫癜、关节痛和乏力（Meltzer’s三联征），但仅见于1/3患者。紫癜是最常见的表现，见于90%患者，是诊断的关键特征，可表现为一过性或持续性。暴露于寒冷环境可诱发紫癜，但更常见的诱发因素是长时间站立、运动、脱毛、药物和感染。紫癜多累及小腿（重力性），但也可延及躯干和上肢，可呈孤立性或伴随广泛血管炎表现包括网状青斑和皮肤溃疡。紫癜的组织病理学检查提示白细胞破碎性血管炎伴纤维素样坏死。 关节痛常见于肘、腕和膝，但关节痛伴显著关节腔积液仅见于一小部分患者。肾脏病变和神经系统病变与I型相似，但I型更多见冷球蛋白沉淀造成的小血管堵塞。肾脏之外的脏器受累罕见，如果存在则基本上指向混合型冷球蛋白血症。呼吸困难和干咳可能提示肺部浸润或纤维化，可继发于机化性肺炎或肺泡出血。消化系统受累可表现为急性腹痛和/或消化道出血，提示胃肠道血管炎和缺血，有穿孔风险。中枢神经系统受累常表现为缺血性脑卒中，罕见意识障碍。心脏受累罕见，主要为心肌缺血和扩张性心肌病。在209例患者中，14%有危及生命的重症表现包括急性肾功能衰竭、肠道缺血、肺泡出血和/或中枢神经系统受累。在消化系统受累和肺泡出血的患者，死亡率100%。
HCV相关（感染性）混合型冷球蛋白血症 55岁女性，HCV携带者，乏力和关节痛数月，伴下肢烧灼样疼痛。体格检查提示下肢对称性紫癜，高出皮面，下肢肌力4/5、上肢肌力正常。双侧踝反射消失，双侧膝腱反射减弱。血清检测到冷球蛋白及IgM-κ单克隆蛋白，冷沉淀比容3%。RF 765 U/ml，C4降低（5.4mg/dl）。Cr 1.3mg/dl，尿常规提示镜下血尿和蛋白尿（1.5g/24小时）。PCR提示HCV RNA拷贝数增高。给予美罗华和泼尼松，同时应用利巴韦林和干扰素治疗。 
冷球蛋白血症需要及时识别才能避免严重不良后果。如果患者有如下表现，需要考虑冷球蛋白血症的可能：
参考文献：Blood,2017,129(3):289-298. |
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