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上周谈到POEMS综合征，本周重点谈一下副蛋白血症相关周围神经病。其实，对于原因不明的多发性周围神经病，特别是老年人，都应该常规筛查免疫固定电泳，排除副蛋白血症。为了更好的说明这部分内容，需首先从副蛋白的产生说起。 话说血管中流动的血液是由有形成分（红细胞、白细胞和血小板）和无形的液体成分血浆(plasma)组成。血液凝固后析出淡黄色透明液体，称为血清(serum)。血清与血浆的区别在于血清中没有纤维蛋白原，但含有一些在凝血过程中生成的分解产物。 最初用盐析法将血浆蛋白分为白蛋白和球蛋白，后来用分段盐析法可细分为白蛋白、拟球蛋白、优球蛋白和纤维蛋白等组分。再后来随着科技的进步，用醋酸纤维薄膜电泳法将血浆蛋白分为白蛋白、α1球蛋白、α2球蛋白、β-球蛋白和γ-球蛋白等5条区带，而用分辨力较高的聚丙烯酰胺凝脉电泳法则可分为34条区带。近年来已知的血浆蛋白质有二百多种。 血浆蛋白质按功能可分为以下8类:①凝血系统蛋白质，包括12种凝血因子(除Ca2+外)；②纤溶系统蛋白质，包括纤溶酶原、纤溶酶、激活剂及抑制剂等；③补体系统蛋白质；④ 免疫球蛋白；⑤脂蛋白；⑥ 血浆蛋白酶抑制剂，包括酶原激活抑制剂、血液凝固抑制剂、纤溶酶抑制剂、激肽释放抑制剂、内源性蛋白酶及其他蛋白酶抑制剂；⑦作为与各种配体结合的载体，起运输功能；⑧未知功能的血浆蛋白质。 血浆蛋白质绝大部分由肝脏合成，且几乎都是糖蛋白。但γ球蛋白由骨髓浆细胞合成。 参与机体免疫功能的免疫球蛋白（Ig）多数为丙种球蛋白，其由两条相同的轻链和两条相同的重链所组成，经抗原的诱导可以转化为抗体。免疫球蛋白根据重链的不同分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 5类，IgG又分4个亚类，分别为IgG1、IgG2、IgG3、 IgG4，而IgA分血清型和分泌型，分泌液中IgA（SIgA）是双体，IgG，IgD，IgE均为单体，IgM是五聚体。轻链则包括入（lambda）链和K（kappa）链。 人体血清免疫球蛋白的主要成分是IgG ，它占总的免疫球蛋白的70-75%。免疫球蛋白数量和质量的异常均可导致疾病的发生。 病理状态下，单克隆B淋巴细胞或浆细胞大量增生产生的单克隆Ig分子或其片段被称为M蛋白(M protein)，也称副蛋白、M成分，这些单克隆蛋白由骨髓中浆细胞的单克隆群增殖产生的，在免疫固定电泳中显示为单一浓集区带。血中出现大量M蛋白又称副蛋白血症(paraproteinemia)。副蛋白血症属于浆细胞病。所以浆细胞病特征是副蛋白血症或单克隆丙种球蛋白病，这些异常的免疫球蛋白能沉积在各种组织或与组织反应，导致器官功能障碍和损害。浆细胞大量增生提示存在肿瘤或有肿瘤倾向。 浆细胞病包括未明意义单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathies of undetermined significance，MGUS）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、骨硬化性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性、POEMS综合征、冷球蛋白血症和重链病等。这些浆细胞病之间有交叉和重叠。 几种常见浆细胞病的诊断标准见下表。 浆细胞病的临床表现包括疲劳、体重下降、紫癜、充血性心衰、肾病综合征、周围神经病、直立性低血压、粘膜皮肤出血等，即多系统受累的表现。这些浆细胞病的神经系统并发症主要影响周围神经系统，中枢神经系统几乎不受累，但若受累则临床上意义更大，往往提示恶性病变。下表总结了浆细胞病的主要神经并发症。 副蛋白相关周围神经病是晚发的慢性多发性神经病的重要原因。在全因周围神经病中，3%-5%可检测到M蛋白。在未明原因的周围神经病中，10%存在单克隆蛋白，大部分为MGUS。当然，单克隆蛋白在50岁以上的人群发生率占3-4%，且随着年龄而增加，男性多于女性。这说明M蛋白与周围神经病不一定有因果关系，大约一半的患者可能就是个巧合。因此，临床上确定M蛋白与周围神经病的致病关联性是非常重要的。单克隆丙种球蛋白病是周围神经病的第三大原因(占4%)，仅次于糖尿病(31%)和遗传性疾病(7%)。瑞典的一个队列也发现同样的比率，在周围神经病的病因中，糖尿病(19%)最多见，其次为遗传性疾病 (12%)、酒精中毒 (10%)、CIDP(8%)、其它中毒性神经病 (6%)、结缔组织病(5%)。 单克隆丙球病合并周围神经病的重要病理机制是M蛋白中含有多种直接作用于髓鞘和轴突膜的抗体。如MAG抗体能插入排列紧密的髓鞘板层结构中，并与MAG结合，从而破坏髓鞘结构的完整性和稳定性，导致产生脱髓鞘性周围神经病。 近30年，特别重视周围神经病和单克隆丙种球蛋白病的相关性。1981年， 梅奥诊所Kelly等报道不明原因周围神经病中，8.4%的患者检测到单克隆丙种球蛋白。单克隆丙种球蛋白病 (4%)是周围神经病的第三大原因，仅次于糖尿病(31%)和遗传性疾病(7%)。瑞典的一个队列也发现同样的比率，在周围神经病的病因中，糖尿病(19%)最多见，其次为遗传性疾病 (12%)、酒精中毒 (10%)、CIDP(8%)、其它中毒性神经病 (6%)、结缔组织病(5%)。 相对于IgG或IgA型，IgM型M蛋白更容易导致周围神经病。在一项研究中，周围神经病大约60%与IgM相关, 30%与IgG相关，10%与IgA相关。有的专家认为，除了POEMS综合征和AL淀粉样变性，并不清楚非IgM型M蛋白与周围神经病是否存在确切的致病相关性。 IgM型M蛋白相关周围神经病临床表现有一定特殊性。一般来说，IgM型单克隆丙种球蛋白相关的周围神经病表现为远端，获得性，脱髓鞘性，对称性周围神经病伴M蛋白（distal, acquired, demyelinating, symmetric neuropathy with M protein ，DADS-M），主要累及60岁-90岁的男性，影响大的感觉神经纤维，引起感觉性共济失调。运动也可受累，但一般较轻。颅神经受累罕见。抗MAG抗体存在于50%的患者。但抗MAG阳性如否，周围神经病的类型和严重程度并无差异。 相反，非IgM型单克隆球蛋白可存在于各种周围神经病的表型中，从长度依赖性感觉运动轴索性周围神经病到经典的CIDP (运动明显，近端远端均受累)均可出现。IgG型MGUS和IgA型MGUS无差异。在CIDP中, 伴或不伴M蛋白，对治疗的反应也类似。因此，有文献提出，除了POEMS综合征或AL淀粉样变性，IgG或IgA型M蛋白的发现可能真是一种巧合，与周围神经病无关。 梅奥诊所浆细胞病相关周围神经病的分类如下： 周围神经病中M蛋白的评估流程如下： 副蛋白血症相关周围神经病的处理流程如下： 周围神经病中，血清中检测到M蛋白，应常规请血液科会诊，行骨髓活检等相关检查除外恶性病变。建议专科的病还是请专业人士处理，这样更为妥当、更为合理。 参考文献：略
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