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(4) 恶性克隆释放的其他致病性介质 由于涉及的器官和致病机制的多样性，MGCS 的范围很大。损伤通常是由于M 蛋白沉积为聚集体、无定形、结晶、微管或纤维状形式（表 1）。  CLL: 慢性淋巴细胞白血病、GOMMID: 伴单克隆免疫球蛋白沉积的肾小球肾炎；MIDD: 单克隆免疫球蛋白沉积病;HCDD，重链沉积病；LCDD: 轻链沉积病；LHCDD: 轻链和重链沉积病; PGMID: 伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎。 其他机制包括针对组织抗原的自身抗体活性、免疫复合物的形成和补体激活。此外，即使是小的细胞克隆也可能吸收生物活性分子或诱导细胞因子分泌。在某些类型的 MGCS 中，发病机制仍然未知（表 2）。  MGCS 由于 M蛋白沉积 M 蛋白沉积涉及许多 MGCS 类型，可根据沉积物的超微结构外观对其进行分类（表 1）。 有组织的沉积物，如轻链淀粉样变性，其具有纤维状沉积物的 MGCS 的标志。 获得性 Fanconi 综合征的特征是 LC（通常是 κ）沉淀为肾近端小管细胞内的晶体。M 蛋白晶体在骨髓、淋巴结和淋巴外组织内巨噬细胞溶酶体中的积累是晶体储存组织细胞增生症的特征。结晶性角膜病通常由角膜中单克隆免疫球蛋白衍生晶体的形成而引起。单克隆和混合冷球蛋白可能会出现微管沉积，伴有或不伴有血管炎性病变，这取决于冷球蛋白的组成和受累器官。具有组织性微管M 蛋白沉积的免疫触须样肾小球病或肾小球肾炎是由于微管 IgG 沉积（通常局限于肾脏），没有冷球蛋白血症性肾小球肾炎的特征。 无组织沉积物的 MGCS 主要以单克隆免疫球蛋白沉积病 (MIDD) 为代表，其特征是沿着基底膜的线性颗粒状“粉状点状”沉积物。通常，沉积物包含 LC (LCDD)，有时包含重链 (HCDD)，或两者 (LHCDD)。虽然主要涉及肾脏的肾小球和肾小管，但 MIDD 是全身性的。 在伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎 (PGNMID) 中，M 蛋白（最常见的是 IgG3）和补体成分沉积在肾小球毛细血管壁和系膜，类似于免疫复合物介导的肾小球肾炎。 与 MIDD 相比，PGNMID 仅限于肾脏。 不常见的是，无定形M 蛋白沉积物可能累及其他组织，如巨球蛋白沉积症，其特征是单克隆 IgM 的皮内沉积物。 MGCS 由于 M 蛋白的自身抗体活性 M 蛋白可通过针对各种抗原的自身抗体活性引起器官损伤。M 蛋白的抗胶原蛋白 IV 或抗磷脂酶 A2 受体反应性分别在罕见的抗肾小球基底膜病和膜性肾小球病病例中得到证实。与M 蛋白相关的大疱性皮肤病由于自身抗体活性与胶原蛋白 VII 的关系被报道。诊断需要在真皮表皮交界处线性免疫球蛋白沉积的病理学证明，具有与循环 M 蛋白相同的 LC 限制。或者，免疫染色可能显示多型沉积物，表明自身抗体活性与M 蛋白无关，而是由旁观者自身反应性多克隆 B 细胞产生的，如与淋巴系统疾病相关的自身免疫性血细胞减少症。 针对髓鞘相关糖蛋白 (MAG) 的自身抗体活性可能是 IgM 相关周围神经病变的原因。M 蛋白通常识别 MAG 和交叉反应性糖缀合物共享的髓磷脂硫酸化葡萄糖醛酸表位。以敏感为主的对称性和远端脱髓鞘性多发性神经病常伴有共济失调和震颤是主要临床表现。针对含有二唾液酸基团的神经节苷脂的单克隆 IgM 自身抗体较少见，通常在 CANOMAD 综合征（慢性共济失调性神经病、眼肌麻痹、单克隆 IgM 蛋白、冷凝集素、抗二唾液酸抗体）中观察到。与多灶性运动神经病相关的 GM1 神经节苷脂抗体通常是 IgM 类但多型；具有抗 GM1 特异性的单克隆 IgM 是否会导致肌无力和运动传导阻滞尚存争议。 获得性C1 抑制剂缺乏症和获得性 von Willebrand 病可能是由于M蛋白的自身抗体活性具有直接抑制作用或诱导复合物的形成，加速蛋白质的分解代谢。 在冷凝集素病中，由于单克隆 IgM 的抗红细胞抗原活性，红细胞的凝集引发四肢的冷触发缺血症状和急性溶血。在 II 型混合冷球蛋白血症中，具有类风湿活性的单克隆 IgM 触发免疫复合物与多克隆 IgG 在血管壁中的沉积，导致补体激活和血管周围浸润的形成，这是白细胞破碎性血管炎的特征。 M 蛋白自身抗体可通过细胞内免疫复合物的积累而出现症状。黄瘤病的特征是巨噬细胞中富含胆固醇的物质在细胞内储存，在皮肤和肌腱中积聚（图 1A）。黄色瘤可能是弥漫性的，主要发生在四肢皮褶处，或与称为坏死性黄色肉芽肿病的炎症反应相关。特别是在血脂正常的情况下，黄瘤病与M 蛋白和补体异常以及低 C4 血清水平有关。M 蛋白可能通过抗原-抗体与各种脂蛋白的相互作用而参与，导致免疫复合物的形成、补体激活和随后的巨噬细胞中的脂质积累。
图1 三种不同的 MGCS 相关皮肤表现。(A)眶周受累的正常血脂性黄色瘤表明免疫复合物激活经典补体途径。(B) POEMS 综合征患者的肾小球样血管瘤. (C) 主要累及背部的典型假性荨麻疹方面。(DE) 另一名患者上肢病变的特写，显示首次注射 IL-1 拮抗剂后获得的皮肤的初始病变 (D) 和正常方面 (E)。 MGCS 继发于M蛋白介导的CAP 激活 在 50 岁以上的患者中，C3 肾小球病 (C3G) 通常与惰性 IgG 单克隆丙种球蛋白病相关。C3G，其在组织学上定义为 C3 的肾小球电子致密沉积物的存在而没有免疫球蛋白沉积物，源自 CAP 的激活。相关的M 蛋白可能发挥了作用，正如在某些情况下其针对 CAP 调节蛋白（如因子 H）的自身抗体活性以及克隆靶向化疗的有益效果所表明的那样。在非典型溶血性尿毒症综合征中，老年人单克隆丙种球蛋白病的患病率也有所增加，并且类似地报道了针对M 蛋白H 因子的自身抗体活性。总而言之，这些数据表明单克隆丙种球蛋白病与 CAP 调节之间的相互作用未被充分认识，值得进一步研究。它可能涉及多种机制，因为M 蛋白的抗补体自身抗体活性似乎并不常见。 细胞因子分泌引起的 MGCS POEMS 是指浆细胞疾病与多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变相关（图 1B），M 蛋白几乎总是 IgA λ 型。骨髓通常含有 <5% 的浆细胞。骨病变，最常见的是骨硬化，几乎总是存在并且通常是局灶性的。有效治疗浆细胞病，例如孤立性浆细胞瘤的照射，通常可以解决所有表现。一个特征是与疾病活动相关的血清血管内皮生长因子 (VEGF) 水平显着升高。VEGF 对血管通透性和血管生成的作用可以解释髓鞘水肿，导致周围神经受累和皮肤表现，如血管瘤。此外，骨硬化性骨损伤可能由 VEGF 诱导的成骨细胞分化引起。因此，异常的 VEGF 分泌似乎起着关键的致病作用。 未知或假定机制的 MGCS 单克隆丙种球蛋白病可能与生物活性分子吸附在单克隆细胞或聚集的 M蛋白上导致相关的各种表现（尤其是出血性疾病）。血小板膜糖蛋白Ib 介导的 von Willebrand 因子在克隆性浆细胞上的选择性吸附和因子 X 在 AL 淀粉样纤维上的吸附就是例证。M 蛋白介导的血小板功能受损是具有高M 蛋白血清水平的症状性淋巴组织增生的典型并发症。低M 蛋白水平是否会影响血小板聚集仍不清楚。 单克隆 IgG 的存在是硬化性粘液水肿的诊断标准之一，其特征是由于粘蛋白沉积、成纤维细胞增殖和纤维化导致的丘疹性和硬皮病样皮肤损伤，并伴有潜在的全身扩展。硬肿病也以粘蛋白沉积为特征，仅限于皮肤，主要影响背部和肩部。单克隆丙种球蛋白病在获得性皮肤松弛中也很常见，表现为由于免疫球蛋白介导的弹性纤维断裂导致皮肤和其他组织的弹性降低。在一些 γ-HCDD 患者中，单克隆 γ 重链的真皮下沉积可能通过补体介导的弹性蛋白酶释放导致弹性组织破坏。Schnitzler 综合征定义为单克隆 IgM 与复发性荨麻疹皮疹和轻度真皮血管周围中性粒细胞浸润的组合，没有明显的免疫球蛋白或补体沉积。IL-1 受体拮抗剂可显著改善所有表现，包括发烧、疲劳、肌肉骨骼疼痛和炎症的生物标志物，这些通常伴随皮肤症状（图 1C- E）。因此，Schnitzler 综合征可能代表遗传性自身炎症性疾病的获得性对应物，其特征也为皮疹和反复发热，其中 IL-1 分泌源于炎性体的失调。单克隆丙种球蛋白病（通常是 IgGk）通常与 TEMPI 综合征相关，包括毛细血管扩张、红细胞增多伴促红细胞生成素水平升高、肾周积液和肺内分流。蛋白酶体抑制剂硼替佐米的功效支持丙种球蛋白病的因果作用。类似的治疗数据表明散发性迟发性线虫肌病与 MGUS 之间存在关联。 诊断注意事项 MGCS 的诊断关键是排除偶然关联，因为M 蛋白的患病率很高，尤其是在老年人中。建立单克隆丙种球蛋白病与临床表现之间的因果关系可能取决于受影响组织或器官中M 蛋白沉积的病理学证明。AL 淀粉样变性的诊断不仅需要对活检组织进行刚果红染色，还需要使用免疫组织化学以及最终免疫电子显微镜或质谱法证明原纤维的免疫球蛋白性质。这对于排除单克隆丙种球蛋白病与迟发性遗传性淀粉样变性或野生型转甲状腺素蛋白（老年性心脏淀粉样变性）的巧合关联是必要的。事实上，大约四分之一的老年淀粉样变性患者（通常是老年男性）伴M 蛋白。 对于M 蛋白介导的免疫过程的诊断，高滴度的自身抗体活性检测很重要。在 IgM 介导的神经病中，需要灵敏的免疫印迹或酶联免疫吸附测定，用于测试单克隆 IgM 靶向神经糖脂或糖蛋白的隐藏表位。测量血清补体水平亦很有用。低 CH50 和 C4 水平表明补体经典途径被免疫复合物激活。在 γ-HCDD 中，经典途径的激活也很常见。在 C3G 和与M 蛋白相关的血栓性微血管病中可以观察到低 C3 水平，表明 CAP 激活。 对于未知机制的情况，与相关M 蛋白的联系主要由流行病学数据提示。在 Schnitzler 综合征和硬化性粘液水肿中，关联非常频繁，M 蛋白的存在有助于确诊该病。在巩膜粘液水肿中，单克隆 IgG 显示出特有的缓慢电泳迁移率。即使流行病学和免疫学数据表明存在相关性，M 蛋白的致病作用仍然可能是推演的，因为分泌性 B 细胞克隆可能继发于其他疾病。最后，当针对M 蛋白或分泌性 B 细胞克隆的治疗措施有效时，临床证据可能会证实因果关系，例如 C3G、TEMPI 综合征、线型肌病和硬化性粘液水肿。 治疗注意事项 MGCS 的治疗指征是由分泌克隆引起的器官损伤驱动的，即使它本身不需要任何治疗。目前，针对这种小的“危险”B 细胞克隆依赖于抗 B 细胞/浆细胞药物，包括单克隆抗体，在某些情况下，还需要局部照射。 在考虑受累器官和自然病史的同时，应考虑风险收益比做出治疗决定。没有人会质疑对患有 MGCS 和 AL 淀粉样变性的患者进行综合化疗甚至高剂量治疗并进行自体移植。相比之下，这些治疗方案很少用于 MGCS 和缓慢进展的皮肤病患者。 尽管治疗策略应旨在产生最佳血液学反应，但也应根据患者的风险因素量身定制。如果克隆是浆细胞性的，分泌单克隆 IgG、IgA 或 LC，则治疗应基于抗 MM 药物。目前的策略主要依赖硼替佐米，通常与烷化剂和地塞米松（例如 CyborD 方案）联合使用，可产生快速和深度的血液学反应。此外，对于肾功能受损的患者，硼替佐米不需要调整剂量。在复发或难治性疾病的情况下，应考虑免疫调节药物。抗 CD38 单克隆抗体对有症状的 MM 非常有效，目前正在对 AL 淀粉样变性进行评估，可能会越来越多地用于治疗各种 MGCS。 如果克隆是淋巴浆细胞或慢性淋巴细胞白血病或 B 细胞淋巴瘤，则必须相应地调整治疗，通常基于抗 CD20 单克隆抗体。当存在淋巴浆细胞并伴有 IgM 时，应与 WM 类似的方式处理克隆。值得注意的是，虽然抗 CD20 单克隆抗体适用于 IgM 相关疾病，尤其是有症状的 II 型冷球蛋白血症，但它不适用于治疗浆细胞克隆，其细胞通常为 CD20 阴性。 治疗管理依赖于通过连续测量致病性M蛋白，（最常见的是其 LC）来评估血液学反应。重复评估所涉及的 LC 在 AL 淀粉样变性和 LCDD 中至关重要，因为血液学反应的质量决定了器官反应和患者存活率。实现最佳血液学反应是治疗的目标，也是确定其最佳持续时间的主要标准。 结论 为了清楚地区分克隆性疾病与无症状惰性丙种球蛋白病，引入 MGCS 的概念，从而扩展了已经建立的 MGRS 概念。通过 MGCS 与疾病特征相结合来识别相关情况，例如，引入“AL 淀粉样变性相关 MGCS”或“冷球蛋白血症相关 MGCS”，以将这些病症与“MM 伴 AL 淀粉样变性”或“WM 伴冷球蛋白血症”区分开来。因其治疗方案的不同，MGCS 必须被视为单克隆丙种球蛋白病范围内的一个独立实体。 |
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