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异常免疫球蛋白或其片段，血液中存在 M 蛋白即M 蛋白血症，常见于多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、POEMS 综合征、原发性系统性淀粉样变、Schnitzler综合征等。可见皮肤受累，部分皮损表现相对特异，为疾病诊断的重要线索。本文就伴皮肤损害的 M蛋白血症相关性疾病做一综述，以期为 M 蛋白阳性的临床复杂性疾病的诊疗提供思路及线索。〔关键词〕 M 蛋白血症; 皮肤〔中图分类号〕 Ｒ 751 〔文献标识码〕 B 〔文章编号〕 1001 －7089(2016)12 －1295 －03〔DOI〕 10. 13735/j. cjdv. 1001-7089. 201607126The Skin Manifestation of M-proteinemiaYAN Hui-chang，ZHANG Jiang-an，YU Jian-bin，WANG Zu-yan(Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China)〔Corresponding author〕 YU Jian-bin，E-mail:yjbdoctor@ sina. com〔Abstract〕 M-protein refers to the monoclonal immunoglobulin or fragment produced by abnormal monoclonal plasmacells or B cells. M-proteinemia refers to blood with M-protein． It is commonly found in multiple myeloma，macroglobulinemia，POEMS syndrome，primary systemic amyloidosis，Schnitzler syndrome，etc. Skin is usu-ally involved. Some skin lesions are relative specific to this disease. Thus，presence of these skin lesions arecrucial clues to the diagnosis. Skin disorders associated with M-proteinemia are reviewed here in order to pro-vide clues and ideas for the diagnosis and the treatment of these complicated diseases.〔Key words〕 M-proteinemia;SkinM 蛋白是单克隆浆细胞或 B 淋巴细胞大量增殖所分泌的异常免疫球蛋白分子或其片段(如轻链、重链)，血液中存在的M 蛋白即 M 蛋白血症，常见于多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变及重链病等。血清蛋白电泳、免疫固定电泳、游离轻链测定及尿本周蛋白检查为其常用检测手段。此外，POEMS 综合症、硬化性黏液水肿、特发性系统性毛细管漏综合征、Schnitzler 综合征等疾病也会出现 M 蛋白血症。亦有原发性皮肤浆细胞瘤、冷球蛋白血症及系统性红斑狼疮等出现反应性 M 蛋白血症的报道。本文将就 M 蛋白血症的皮肤损害做一综述，为 M 蛋白阳性的临床复杂性疾病提供诊疗思路和线索。1 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为起源于骨髓的浆细胞源性恶性肿瘤，中老年人多发，特点为骨髓中浆细胞克隆性增殖，并分泌异常免疫球蛋白或轻链。临床表现以骨痛、病理性骨折、高钙血症、贫血、肾损害及易于感染为特征;血液免疫球蛋白克隆性升高、骨髓异型浆细胞 ＞10%;血清蛋白电泳示 M 蛋白阳性;血清游离轻链检查比值异常。皮肤表现以淀粉样变最为常见，其他可见坏疽性脓皮病等损害〔1-2〕 。常规组织病理协同刚果红染色可证实皮肤淀粉样变。2 巨球蛋白血症(macroglobulinemia)血中出现异常增多的 lgM 即为巨球蛋白血症(macroglobu-linemia)，多为单克隆性，也可为多克隆性。老年起病，以贫血、出血和高黏滞综合征及骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润为临床特点〔3〕 。临床表现不明显且无特异性，疲劳、厌食及体重减轻最常见，且常可于发病前数年即出现雷诺现象及周围神经病变。依 IgM 理化性质、活性程度、同其他蛋白质的相互作用及于组织内的沉积可有不同的临床特征。皮肤表现:雷诺现象、手足发绀、网状青斑、坏死、溃疡、紫癜、瘀斑、黏膜出血、寒冷性荨麻疹、复发性带状疱疹、对称性肢体远端进行性疼痛性神经病变或运动神经病变等，IgM 于皮肤沉积后可表现为大疱性皮肤病、四肢丘疹等〔3-4〕 。3 POEMS 综合征(POEMS syndrome)又称 Crow-Fukase 综合征(CFS)，病因与发病机制不明，属罕见克隆性浆细胞病。50 ～60 岁多发，男∶ 女为 2 ～3∶ 1。以①多发性周围神经病变(polyneuropathy);②脏器肿大(organo- megaly);③内分泌病变(endocrinopathy);④单克隆 γ 球蛋白血症(monoclonal gammopathy);⑤皮肤病变(Skin disease)为主要特征。满足①、④及以上标准时即可诊断。以慢性进行性肢体远端手套、袜套样感觉异常为主要周围神经受累表现，常见皮肤表现为皮肤硬肿、丘疹样皮疹，色素沉着、体毛增多、肾小球样血管瘤、白甲、男性乳腺发育等 〔5-6〕 。4 原发性系统性淀粉样变(primary systemic amyloidosis，PSA)又称 Lubarsch-Pick 病，属恶性浆细胞源性疾病，以克隆性免疫球蛋白轻链或轻链片段的器官或组织沉积为主要病变特征。中老年人好发，男∶ 女为 3∶ 1，肾、心、肝、自主神经系统及皮肤等多系统均可受累，且 60% PSA 患者存在≥2 个器官受累〔7〕 。紫癜(眶周紫癜具有特异性)、淤点、瘀斑、结节、斑块、脱发、甲毁损、感觉异常、皮肤异色、大疱及靶型损害等皮肤症状可为其早期、典型，甚至是器官衰竭前唯一的临床表现，且其出现常提示潜在恶性浆细胞恶液质、血管脆性的增加〔7-8〕 。病理活检示器官或组织内的淀粉样物质沉积为其诊断金标准。5 重链病(heavy chain disease，HCD)为一组临床罕见异质性 B 细胞克隆性增殖性疾病，病因不明，特点是分泌不完全性单克隆免疫球蛋白。重链部分缺失，与轻链无共价结合，轻链合成缺乏或重、轻链不能形成二硫键结合或为可能致病原因。平均发病年龄为 68 岁，女性多见，常伴发淋巴结病变(34%)、脾大(30%)、骨髓病变(30%)、自身免疫性疾病(26%)及肝肿大(4%)等〔9〕 。依重链抗原不同分为 γ，α，μ，δ 重链病，其中 γ 亚型中 10% ～15% 存在腭部红斑、水肿等特征性皮肤损害，另可见血小板减少性紫癜等 〔10〕 。患者血或尿中检测到部分缺失的单克隆性免疫球蛋白重链且未结合轻链为 HCD 诊断主要标准。6 Schnitzler 综合征(Schnitzler syndrome，施尼茨勒综合征)属罕见、获得性系统性疾病，具有类似于遗传性自身炎症性疾病的一些共同特征。发病年龄约 29 ～ 77 岁，无性别差异。慢性荨麻疹样皮疹、发热及单克隆性 IgM 蛋白血症为其典型特征，此外还可出现不明原因的关节痛、活动性骨病及 ESＲ 升高等表现〔11〕 。IL-1 途径下调或与系统性表现相关 〔11〕 。部分病例同其他单克隆性 IgM-γ 病类似存在发展为淋巴细胞增殖性疾病的风险。7 特发性系统性毛细管漏综合征(idiopathic systemic capillaryleak syndrome，SCLS)又称 Clarkson 病，自发性周期性水肿泛发性水肿及单克隆丙球蛋白血症为其典型特征，最初于 1960 年由 Clarkson，Bay-ard 等〔12〕 首先报道。平均发病年龄 46 岁。典型临床表现为一过性重度低血压性休克、低白蛋白血症及全身性水肿，伴或不伴肌无力(横纹肌溶解症)、腹痛、恶性、呕吐。常由微血管屏障功能障碍引起，血浆及大分子物质因之可漏出血管外，而致泛发性全身水肿等特征性皮损表现。Prete 等〔13〕 研究发现已报道病例多同 M 蛋白相关(89% 为 IgG-κ 型)，死亡率约为 35%～70%。8 TEMPI 综合征(TEMPI syndrome)2011 年 David 等〔14〕 首次提出 TEMPI 综合征的概念，具体发病机制不明。典型病例可出现皮肤毛细血管扩张、红细胞增多症或血红蛋白增高症、M 蛋白、肾周积液及肺内分流五联征。皮肤毛细血管扩张皮损主要累及面部、躯干及双上肢。M 蛋白血症多为 IgG-κ 型，但亦有 IgA-λ 型的报道〔15〕 ，预后较差。9 冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)冷球蛋白是一种可于低温沉淀，37℃孵育后可溶解的免疫球蛋白，最初于 1933 年由 Wintrobe 等〔16〕 发现。冷球蛋白血症即指循环血清中存在冷球蛋白，主要通过冷球蛋白相关免疫复合体侵及中小血管，引起系统性炎症反应综合征而致病。依冷球蛋白亚型可将其分为 3 型:Ⅰ型，由单克隆免疫球蛋白组成;Ⅱ型，由单克隆 IgM 及多克隆 IgG 组成;Ⅲ型，有多克隆 IgG 及IgM 组成，其中原发性Ⅱ/Ⅲ型同丙肝病毒感染相关，表现为双下肢红斑、紫癜性丘疹、梗死、血痂或溃疡〔17〕 。较之Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型同雷诺现象、网状青斑及手足发绀关联性更高。关节痛、神经病变及肾小球肾炎为常见皮外表现。10 皮肤浆细胞瘤(plasmacytoma)原发性皮肤浆细胞瘤 (primary cutaneous plasmacytoma，PCP)是原发性皮肤 B 细胞淋巴瘤的一种，为皮肤内浆细胞克隆性增生所致，病因不明，老年人好发(平均年龄约 60 岁)，男∶ 女约为 4∶ 1。临床多表现为无痛性单发或多发紫红色或暗红色，半球状、质硬、光滑结节或斑块，表面糜烂、溃疡、结痂偶见。病理示弥漫性或团块状浆细胞浸润，细胞见异质性较大。免疫组化示 CD38，CD138，CD79a 阳性，CD20 及 T 淋巴细胞标志阴性〔18〕 。单发肿瘤较大或转移时以及多发者常可见血清中 M 蛋白阳性。继发性皮肤浆细胞瘤(secondary cutaneous plasmacytoma，SCP)常指继发于 MM 的皮肤浆细胞瘤，可由皮损下方骨病灶直接蔓延或骨髓瘤的皮肤转移所致。临床表现同 PCP 类似，血清学表现同 MM 类似，且因 SCP 多发生在 MM 病程后期发生，故多预后不良。11 具有副球蛋白血症的渐进性坏死型黄色肉芽肿(necrobioticxanthogranuloma with paraproteinemia，NXG)又称非典型类脂质渐进性坏死、罕见型播散性黄瘤，病因不明，老年人好发。皮损好发于眶周、躯干及四肢近端，呈多发性不规则性暗红色质硬斑块、结节，中央淡黄色，表面萎缩，伴瘢痕、毛细血管扩张，偶可破溃，皮损常有炎性边缘。眶周损害有时可致巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、角膜炎、溃疡形成、蜂窝织炎，甚至眼球突出、视力障碍。少数病例可出现疲倦、背痛、恶心、呕吐、雷诺现象、肝脾大、关节炎、关节痛、淋巴结肿大、小腿难治性溃疡、慢性荨麻疹、血管性水肿、突眼性甲状腺肿、冷球蛋白血症等 〔19〕 。病理以渐进性黄色肉芽肿为特征。血清蛋白电泳可见 M 蛋白;血免疫固定电泳可见 IgG-λ，IgG-κ轻链。12 硬化性黏液水肿(scleromyxedema，SM)又称 Arndt-Gottron 综合征，丘疹性黏蛋白病，黏液水肿性苔藓。临床罕见，病因不明，中年好发，无性别、人种差异，局限性或泛发性苔藓样、硬皮病样皮损为主要特征，此外还存在胃肠道、肌肉骨骼、肺脏、心血管、肾脏及中枢神经系统等多系统受累的类系统性硬皮病样表现 〔20〕 。典型病理特点为弥散性黏蛋白沉积及成纤维细胞增殖。80% 患者 M 蛋白(以 γ 球蛋白为· 6 9 2 1 · 中国皮肤性病学杂志 2016 年 12 月第 30 卷第 12 期 Chin J Derm Venereol，Dec. 2016，Vol. 30，No. 12 主)可见，Ｒongioletti 等〔21〕 更将其列为 SM 诊断标准之一。13 其他此外，系统性红斑狼疮〔22〕 ，干燥综合征 〔23〕 ，类风湿关节炎〔24〕 ，Crohn 病 〔25〕 ，结节性多动脉炎 〔26〕 ，坏疽性脓皮病 〔27〕 ，Sweet 综合征〔28〕 ，冷凝集素病 〔29〕 ，黄瘤病 〔30〕 ，硬肿病 〔31〕 等多种自身免疫性疾病、恶性肿瘤、造血系统肿瘤、代谢障碍性疾病、感染等亦可出现反应性 M 蛋白增高。上述一系列疾病皆有特异或相对特异的皮损。〔参 考 文献〕〔1〕中国多发性骨髓瘤工作组． 中国多发性骨髓瘤诊治指南〔J〕． 中华内科杂志，2008，47(10):869 －872．〔2〕张芳芳，刘辉，胡楠． 以皮肤表现为首发临床症状的多发性骨髓瘤1 例〔J〕． 中国皮肤性病学杂志，2014，28(1):74 －75．〔3〕王中全，宋改芳，胡溢博． 华氏巨球蛋白血症实验室诊断与鉴别分析〔J〕． 中国老年学杂志，2013，33(16):4051 －4052．〔4〕王璐，张庆瑞，赵威． 巨球蛋白血症并发同一部位复发性带状疱疹一例〔J〕． 中华皮肤科杂志，2014，47(12):844．〔5〕Luo M，Dong H，Zhu Y，et al． POEMS syndrome initially presentingwith acral dermatitis〔J〕． Int J Dermatol，2015．〔6〕武文成，孟涛，张辉． 以色素沉着症为首发的 POEMS 综合征 1 例〔J〕． 中国皮肤性病学杂志，2007，21(11):656．〔7〕张敏，何勤，余德厚，等． 以皮疹为首发表现的原发性系统性淀粉样变病 1 例〔J〕． 中国皮肤性病学杂志，2010，24(5):466 －467．〔8〕 Silverstein SＲ． Primary，systemic amyloidosis and the dermatologist:where classic skin lesions may provide the clue for early diagnosis〔J〕．Dermatol Online J，2005，11(1):5．〔9〕Iijima M，Sekiguchi N，Nagata A，et al． Gamma heavy chain diseasewith T-cell large granular lymphocytic leukemia:a case report and re-view of the literature〔J〕． Intern Med，2016，55(4):399 －403．〔10〕侯健，张春阳． 重链病的诊断与治疗〔J〕． 中国实用内科杂志，2007，27(19):1499 －1502．〔11〕 Asli B，Brouet JC，Fermand JP． Spontaneous remission of Schnitzlersyndrome〔J〕． Ann Allergy Asthma Immunol，2011，107(1):87 －88．〔12〕Clarkson B，Thompson D，Horwith M，et al． Cyclical edema and shockdue to increased capillary permeability〔J〕． The American journal ofmedicine，1960，29(2):193 －216．〔13〕Prete M，Urso L，Fatone MC，et al． Antiphospholipids syndrome com-plicated by a systemic capillary leak-like syndrome treated with steroidsand intravenous immunoglobulins:a case report〔J〕． Medicine (Balti-more)，2016，95(5):e2648．〔14〕Sykes DB，Schroyens W，O'Connell C． The TEMPI syndrome-a novelmultisystem disease〔J〕． N Engl J Med，2011，365(5):475 －477．〔15〕Mohammadi F，Wolverson MK，Bastani B． A new case of TEMPI syn-drome〔J〕． Clin Kidney J，2012，5(6):556 －558．〔16〕 Wintrobe MM，Buell MV． Hyperproteinemia associated with multiplemyeloma〔J〕． Bull Johns Hopkins Hosp，1933，52(10):156 －165．〔17〕 Takada S，Shimizu T，Hadano Y，et al． Cryoglobulinemia (review)〔J〕． Mol Med Ｒep，2012，6(1):3 －8．〔18〕Kazakov DV，Belousova IE，Müller B，et al． Primary cutaneous plas-macytoma:a clinicopathological study of two cases with a long-term fol-low-up and review of the literature〔J〕． Journal of cutaneous pathology，2002，29(4):244 －248．〔19〕赵辨． 中国临床皮肤病学〔M〕． 2 版． 南京:江苏科学技术出版社，2009:1600 －1602．〔20〕Aoki M，Matsushita S，Kawai K，et al． Scleromyxedema clinically re-sembling to scleroderma〔J〕． Indian J Dermatol，2016，61(1):127．〔21〕Ｒongioletti F，Ｒebora A． Updated classification of papular mucinosis，lichen myxedematosus，and scleromyxedema〔J〕． J Am Acad Derma-tol，2001，44(2):273 －281．〔22〕Ali YM，Urowitz MB，Ibanez D，et al． Monoclonal gammopathy in sys-temic lupus erythematosus〔J〕． Lupus，2007，16(6):426 －429．〔23〕 Nagasaki M，Fujimoto T，Umemura Y，et al． Primary Sjogren's syn-drome presenting as unconsciousness associated with IgA-lambda M-protein〔J〕． Nihon Ｒinsho Meneki Gakkai Kaishi，1999，22(3):151－157．〔24〕Le Goff P，Youinou P，Hurez D，et al． Ｒheumatoid arthritis with mon-oclonal gammopathy． Ｒetrospective review of twelve case-reports(author's transl)〔J〕． Sem Hop，1982，58(16):973 －976．〔25〕Nanji AA． Monoclonal gammopathy associated with Crohn's disease dur-ing treatment with total parenteral nutrition〔J〕． JPEN J Parenter Enter-al Nutr，1985，9(5):621 －622．〔26〕Nakamura M，Ｒana S，Olarte-Merida K． Monoclonal gammopathy ofundetermined significance and fatal polyarteritis nodosa〔J〕． Ann He-matol，2014，93(4):715 －716．〔27〕Ahronowitz I，Harp J，Shinkai K． Etiology and management of pyoder-ma gangrenosum:A comprehensive review〔J〕． American journal ofclinical dermatology，2012，13(3):191 －211．〔28〕Nocente Ｒ，Cammarota G，Gentiloni Silveri N，et al． A case of Sweet'ssyndrome associated with monoclonal immunoglobulin of IgG-lambada typeand p-ANCA positivity〔J〕．Panminerva Med，2002，44(2):149 －150．〔29〕Yegin ZA，Yagci M，Haznedar Ｒ． Cold agglutinin disease with IgGmonoclonal gammopathy in a case of chronic lymphocytic leukemia:anunusual presentation〔J〕． Transfus Apher Sci，2009，40 (3):219－220．〔30〕Szalat Ｒ，Arnulf B，Karlin L，et al． Pathogenesis and treatment of xan-thomatosis associated with monoclonal gammopathy〔J〕． Blood，2011，118(14):3777 －3784．〔31〕Valente L，Velho GC，Farinha F，et al． Scleredema，acanthosis nigri-cans and IgA/Kappa multiple myeloma〔J〕． Ann Dermatol Venereol，1997，124(8):537 －539．〔收稿日期〕 2016-07-22 〔修回日期〕 2016-08-23· 7 9 2 1 · 中国皮肤性病学杂志 2016 年 12 月第 30 卷第 12 期 Chin J Derm Venereol，Dec. 2016，Vol. 30，No. 12
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