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霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）是累及淋巴结和淋巴系统的恶性肿瘤，发病约占所有淋巴瘤的18%，在北美和西欧高发，亚洲较少见，我国HL的发病率明显低于欧美国家。 无痛性进行性淋巴结肿大是HL最常见的临床表现，约90%HL患者以浅表淋巴结肿大为首发症状。HL的病理特点是在大量炎症细胞的背景下散在肿瘤细胞，即Reed-Sternberg多核巨细胞（简称R-S细胞）及其变异型细胞，其背景细胞以淋巴细胞为主。HL预后较好，报道显示10年生存率除IVB期患者约为50%外其余患者均高于70%，且呈逐年上升趋势。 早期HL治疗根据其不良预后因素（为患者年龄≥50岁、纵隔大肿块、受累区域≥4处和血沉ESR≥50 mm/h无B症状时或ESR≥30 mm/h有B症状时）分为两类。 治疗预后不良早期HL使用4~6周期ABVD方案化疗加IFRT，而治疗无不良预后因素的早期HL则选择2~4周期ABVD方案化疗加20~30Gy的IFRT。对于进展期、晚期患者，治疗主张以ABVD方案为主，或使用强度更大的化疗方案Stanford Ⅴ方案，强化BEACOPP方案等。复发性和难治性HL推荐使用大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）。 2017 新进展 Brentuximab Vedotin（BV） BV作为一种抗微管药MMAE与抗CD30单克隆抗体的偶联物是目前用于治疗霍奇金淋巴瘤的明星靶向治疗药物。以往在I/II期试验中，BV显示出的OS和PFS令人满意，美国FDA扩大批准了该药对具有复发或进展风险的患者ASCT后的巩固治疗。2017年有关BV的研究无疑是最受瞩目的。 2017年11月于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）上发表了由德国开展的关于brentuximab vedotin与 提高剂量的BEACOPP方案（eBEACOPP： bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone）合用的新方法，称为BrECAPP方案。接下来即将展开此方案与标准的eBEACOPP方案对于进展期HL的3期临床试验。 而2017年12月份发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上的“Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma”进一步证明了A AVD（brentuximab vedotin, doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine）治疗晚期霍奇金淋巴瘤患者的疗效优于ABVD治疗。研究中，两年后疾病进展、死亡率和随后的抗癌联合治疗风险降低4.9%。 布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（ibrutinib）和BV的联合应用也已进行了II期试验。作为标准剂量的单一药物，ibrutinib在HL细胞系中没有抗肿瘤活性，然而，细胞实验证明标准剂量ibrutinib与BV协同。实验者猜测ibrutinib也可能通过ITK抑制HL微环境中的T细胞来增强BV的活性。 II期试验证明BV 伊布替尼的组合具有良好的耐受性。虽然69％的总有效率可能与单独使用BV相似，但46％的完全缓解率和100％的疾病控制率令人鼓舞。该研究已经达到了中期分析终点，正进一步调查完全缓解率。 另一项AETHERA研究证明brentuximab vedotin的维持治疗可使自体造血干细胞移植后高危的患者获益。 虽然BEAC0PP方案疗效肯定，但临床上也注意到该方案的近期心脏毒性、远期毒性（如生育功能损伤）、继发第二肿瘤以及生活质量下降等问题。 PD-1/PD-L1抗体 在霍奇金淋巴瘤中，大于85%的R-S细胞过表达程序性死亡受体配体-1（PD-L1），程序性死亡受体-1（PD-1）/PD-L1抗体在难治和移植失败的患者中取得了一定疗效，可成为一种新的治疗选择。 继2016年PD-1抑制剂nivolumab获得了对于难治性/复发性HL的批准后，2017年3月份pembrolizumab也通过了审批。Nivolumab的研究显示患者可获总缓解率和完全缓解率分别为87%t 22%，2年无进展生存（PFS）率可达87%。Pembtolizumab的研究显示患者总缓解率和完全缓解率分别为65%和16%，而24周总生存率高达100%。 而对单独使用抗PD-1疗效不佳或者发展为PD的患者，今年Lysa中心的一项回顾性研究显示，继续化疗（61％）或化疗联合抗PD-1治疗（90％）可进一步挽救疗效。需要进行进一步的前瞻性临床试验以确定化疗与抗PD-1疗法的协同作用，并确定哪种化疗与这些checkpoint抑制剂联合可提供最佳结果。 CAR-T疗法 使用抗CD19自体嵌合抗原受体修饰的T（CART19）细胞的细胞疗法在几种B细胞来源的血液恶性肿瘤中显示出有希望的结果，但是这种疗法尚未在HL患者中进行研究。虽然肿瘤性HL Reed-Sternberg（HRS）细胞被认为是CD19阴性，但在HRS肿瘤微环境中的循环CD19阳性克隆HRS前体细胞和CD19阳性反应性细胞预示了HL中CART19作为潜在的治疗靶标。 Jakub Svoboda等专家进行了儿科（NCT02624258）和成人（NCT02277522）试点研究，以评估CART19细胞输注对复发/难治性HL缺乏治愈性治疗方案的患者的可行性，安全性和有效性。结果显示用非病毒、RNA电穿孔、瞬时表达的CART19细胞靶向CD19阳性细胞是复发/难治性HL患者的可行且安全的策略。而后续正在计划利用能与PD-1抑制剂联合体内扩增的病毒转导的CART19细胞进行HL患者的研究。 HL的其他药物 免疫调节药物雷那度胺、烷化剂苯达莫司汀、口服的mTOR阻断剂依维莫司等比较适合于难治及老年患者。 小结 HL是一种预后较好的恶性肿瘤,对于晚期难治或复发型的新治疗药物及方案在不断开发中。对于这类肿瘤，我们的关注点在新药新方案的寻找之外，在生存率最大化的同时我们更要强调将治疗的毒副反应降至最低，综合考虑非常重要。 |
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