前言：关于大脑和胃肠道系统之间关系的研究越来越多，很多中枢系统的疾病，比如帕金森、老年痴呆等，都发现和消化系统，和我们的饮食有更密切的关系。关于“脑肠轴“的研究，虽然很多尚未成定论，但是却给了我们新的启发。如果关于这些疾病，我们一开始的研究方向就是错的，那这些新的发现是不是能够对这些疾病治疗提出更好的办法。 当我们享受美味的时候，不仅仅满足了味蕾，美好的味觉享受会让大脑产生愉悦的情感；当然，高涨的情绪也会让我们胃口更好，想办法犒赏自己一顿。有的人肠胃功能不好，情绪也会受到影响。有些人可能是因为糟糕的肠胃总是不消停地折腾自己，导致了焦虑和抑郁；也有人可能是因为情绪不佳，全身机能受到负面影响，导致胃肠道功能受损。 大脑vs胃肠，到底神经系统与消化系统究竟有什么样的关系？这种关系会怎样影响我们的身体健康？ 脑肠轴——肠道微生物在神经系统和消化系统之间“左右逢源”我们的胃肠道主要的作用是储存食物，消化和吸收营养物质，延绵不绝的微绒毛不断通过胞膜转运系统，将食物内的营养成分输送入血液，为我们的各项生命活动提供能量。在这个过程中，肠道微生物的作用举足轻重。双歧杆菌、酵母菌、大肠杆菌都发挥各自作用，分解食糜，和部分加工。这些微生物的产物可以被肠粘膜更好地吸收和利用。 但是，并不是所有的微生物产物都能够促进胃肠健康。肠道微生物种群和数量的差异也是因人而异的。肥胖和消瘦的人、患有应激性肠炎和胃十二指肠溃疡，甚至帕金森患者和健康人群胃肠道菌群和数量都是有显著差异的，这些已经在相关研究中多次报导。 这里有一个实验：将帕金森模型小鼠胃肠道分离出的微生物移植给α Syn蛋白过表达的无菌小鼠（α Syn蛋白堆积在神经系统会引发帕金森相关症状），通过对比移植健康小鼠肠道微生物的同样生理机能的无菌小鼠，发现前者在后期试验中出现类似帕金森相关症状，但是后者则没有。虽然两种小鼠体内都检测到过表达的α Syn蛋白，但是相较于前者移植了帕金森小鼠模型的肠道微生物，后者的神经系统却没有明显的α Syn蛋白堆积。但是给移植健康小鼠菌群的试验小鼠喂养短链脂肪酸，一种肠道微生物的主要代谢产物，一段时间后，这种小鼠也会出现帕金森相关症状。 这足以说明，肠道微生物在帕金森患者的疾病进展中，起到了“助纣为虐”的作用。 同样的，在应激性肠炎（IBS）患者肠道内，微生物种群在多个方面也发生改变。许多研究已经揭示，IBS 患者的肠道菌群结构、数量、分布与正常人均存在差异。IBS患者肠道内菌群多样性低于健康人群，这可能是小肠内部分细菌过度生长，也可能是因为长期轻度肠粘膜炎性反应破坏了正常菌群的生长环境。英国医学委员会（BMC）胃肠学专刊早在2010年就发表了Noor 等人的研究，他们通过比较IBS 患者和正常人肠道菌群多样性和结构变化发现，正常组的条带数显著高于 IBS 组，这个结果显示 IBS 组肠道内特定优势菌属种类较正常组可能减少或缺失。另外，2016年，HynÖnen在研究腹泻型 IBS 患者肠道内环境中，发现了一类丰度极高、严格厌氧的新型菌种，且初步推测这种菌种可能是 IBS 患者出现腹泻的重要因素。 但是，有的疾病的进展，肠道微生物却并不是单纯地施加因素的角色。在一些神经系统疾病、精神障碍疾病发展过程中，胃肠功能会在各种内分泌、神经调节下发生改变，最终寄生的肠道微生物也被“殃及鱼池”。 在模型小鼠试验中，应激、焦虑、抑郁等不良情绪和精神状态会增加肠道通透性、机体免疫力下降，这两种因素都会使微生物的种群数量改变，微生物也会因为减弱的肠道免疫保护而发生位移。最终，肠道菌群的组成和分布都会受到影响。除了应激、焦虑、抑郁这些经典模型，人们也开始关注其他包括精神分裂症和自闭症等神经精神症状的小鼠模型和人群的肠道微生物情况。 你来我往——中枢神经系统与胃肠道之间的秘密联系大量研究已证实中枢神经系统（central nervous system，CNS）与胃肠道的双向活动，在肠道运动、吸收、内分泌、免疫功能，维持消化道内环境稳定等起重要作用。由于肠道微生物在脑-肠轴之间扮演着十分重要的角色，我们可以将中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、消化道以及种类繁多的肠道菌群视为一个整体，即脑-肠-菌轴。在这个系统中，信号转导发挥调节作用，这个作用是双向的——由下而上的信号转导是传入纤维投射到中枢神经系统；由上而下的信号转导是传出纤维投射到肠壁平滑肌细胞。这种双向作用关系组成了下-上调节( down-top) 和上-下调节( top-down)体系。 1. 下-上调节: 肠道上皮细胞、肠壁集合淋巴小结、肠道固有层内分泌细胞和嗜铬细胞都可以在肠道菌群的刺激下，产生各种信号分子，比如脑-肠肽、胺类，这类物质经过血运上行，可以顺利通过血脑屏障作用中枢系统，也可以直接作用于外源性初级传入神经元胞体的特异性受体间接发挥作用。另外，肠道微生物还可通过释放某些特定的信号分子如肠道菌群代谢产物、病原体相关分子和细菌相关分子，比如脂多糖( LPS) 和肽聚糖，既可以通过激活肠道上皮细胞特异性受体发挥作用，也可以直接进入血液循环，刺激远位器官，产生相应的神经和精神症状； 2. 上-下调节：中枢神经系统对消化系统的调节，除了交感神经和迷走神经两大分支外，还包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）、交感-肾上腺轴以及调节脊髓反射和背角兴奋性的下行单胺能投射通路。在大脑情感中枢和内脏感觉中枢的双重调控下，内侧额前皮质区接受外侧额前皮质和额眶叶皮质区的双重信号投射。其中，额眶叶皮质区可整合包括与消化道相关的摄食行为、内脏疼痛等感觉信号，将信号输入至岛叶和前扣带回皮质。当我们面对环境刺激时，相应产生各种情绪波动，可能是负面的、正面的情绪。这些情绪刺激大脑情感中枢，对原先肠道发出的信号产生的回忆，进而通过下行信号转导通路，最终调节胃肠动力、分泌、肠黏膜通透性和信号分子在肠腔内的释放，达到影响肠道菌群的作用。 在这个“礼尚往来”的过程中，肠道微生物成为既可以通过分泌物质和直接刺激消化道上皮组织达到最终调节中枢系统的作用，也可以在中枢系统的下行信号转导下，根据肠道内分泌、动力、肠粘膜通透性的改变而发生一系列变化。而这个变化也会引发中枢的变化。这是一个循环，肠道微生物是其中的重要一环。 复杂而神奇——肠道菌群在脑-肠-菌轴中发挥作用的生理机制肠道菌群对中枢神经系统的活动的影响获得了越来越多研究的支持。虽然这个影响机制十分复杂，涉及多个直接和间接信号转导通路，但是，细细整理起来，我们会发现，脑-肠-菌轴之间的联系可能远远不止只有这些通路在起作用。 1. 肠粘膜屏障： 在人体，肠道微生物数量最多可达个，包含的基因数目约是人体自身的150倍，被誉为人类的“第二基因组”。这其中，种群最庞大的分别是厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微军门、梭杆菌门等。作为与肠道菌群接触最直接的组织，肠黏膜屏障是细菌和脑-肠-菌轴之间互通的第一站，也是最基础的一部分。肠粘膜屏障遭到破坏后通透性增加，肠腔内的有害物质会进入宿主血液和组织当中引发毒血症，有害微生物的位移也会导致菌血症。但是，在正常情况下，肠道微生物也是消化系统的保护铠甲。微生物的分泌物在肠壁上形成的黏膜会保护胃肠道直接接触到有害物质。有些分泌物可以促进肠壁细胞生长、调节机体代谢。比如双歧杆菌分泌的瘦素等物质，可以通过调节机体糖类代谢改善肥胖；有些微生物分泌的胰高血糖素样肽-2，可以诱导上皮细胞增殖、增加上皮细胞连接紧密度。 2. 5-羟色胺、色氨酸代谢通路： 由于在神经系统和消化系统均有表达，5-羟色胺不仅参与肠道内分泌和肠蠕动的调节以及疼痛的感知，对情绪与认知的调控也起到很重要的作用。5-羟色胺作为愉悦感知的启动因子，对人的情绪调节十分重要。另外，而益生菌、双歧杆菌可以影响色氨酸代谢，减少色氨酸诱导的小鼠成年后海马区5-羟色胺的增加，改善小鼠焦虑情绪。 3. 神经信号通路： 肠黏膜广布神经网络结构，故又被称为“肠脑”或“第二大脑”。有些益生菌、乳酸杆菌的代谢产物作用于肠道感觉神经的离子通道上，影响肠道的运动和疼痛感知。在无菌小鼠肠道内移植正常肠道菌群，对比无菌小鼠，可以发现前者肠道感觉神经元兴奋性增加。在小鼠焦虑模型中，长期予以鼠李糖乳杆菌治疗，可以引起小鼠脑内 GABA 受体的区域依赖性表达，并且可以经由小鼠迷走神经信号通路降低应激诱导的皮质酮水平，减轻焦虑和抑郁样症状。 4. 免疫应答反应： 肠道微生物和肠道相关淋巴组织一起组成了人体最大的免疫器官。我们的免疫系统在功能正常的情况下，可以顺利识别感染物，通过激活中枢免疫应答来影响中枢系统对人体活动的指令下达。比如，在胃肠道急性和慢性感染，除了因为腹泻、脱水导致的精神萎靡外，还会引起食欲减少、易感疲劳、焦躁不安等活动和精神症状相关的疾病行为。肠道菌群对局部和远端组织的免疫影响已经得到越来越多关注。 5. 胃肠激素： 虽然这个领域研究有限，但是已经有初步证据可以证明，肠道菌群是能够通过参与肠道激素调节机制来影响中枢活动的。神经肽（NPY）就是一种已经被证明参与脑-肠-菌轴相互作用的激素。NPY能够调节情绪、复原应激反应以及调节胃肠运动，而且对肠道内多种微生物的生长有抑制作用，如大肠杆菌、粪肠球菌、嗜酸乳杆菌等。人体内分泌系统也会影响肠道微生物生长和分布。比如，肥胖症患者，由于胰岛素抵抗、雌激素分泌增加等内分泌失调，肠腔内微生物种群也会改变，能够适应高脂高糖饮食的微生物明显比分解蛋白质为主的微生物种群数量大，分布范围广。肥胖人群和消瘦人群肠腔内微生物差异明显已经是一个不争的事实。 6. 细菌代谢产物： 肠腔内的厌氧菌将碳水化合物发酵生成短链脂肪酸，这种物质可以成为大脑细胞的能源物质。虽然大脑主要能源物质是葡萄糖，短链脂肪酸穿过血脑屏障到达中枢系统引发的反应相对来说是细微的，但是慢性积累过程中，仍然会对大脑产生持久而稳定的作用。另外，短链脂肪酸的受体激活后会参与中枢神经系统产生饥饿感和促进进食活动。这可能提示短链脂肪酸形成和食物摄入行为之间是有某些关联的。 7. 宿主基因调控： 虽然人群中检测发现，大多数人肠道内微生物种群类别是很少有差异的，但是微生物单个种群的数量却千差万别，不过，在长期共同生活的家庭成员之间，这种差异是很小的。这可能与家庭成员接触外环境以及饮食习惯相似有关。不过，最近有针对基因的研究发现，肠道微生物的种群以及数量与基因的选择可能有某种关系。比如，同卵双胞胎与异卵双胞胎相比产甲烷的史氏甲烷短杆菌一致率更高，某个家族体系（共同拥有特定的基因位点）的微生物指纹也具有某些特异性，即就像每个人都有独一无二的指纹，每个人指纹上的微生物种类也具有特异性，也就是“微生物指纹”。而一个家族系统的微生物指纹在某些方面也具有相似性。 8. 年龄、性别、体型等因素影响： 在婴幼儿、青少年、中年、老年时期，人的胃肠功能是会逐步改变的，在不同时期也会受到不同激素的影响。比如，婴幼儿主要依靠奶制品和简单的辅食提供营养，胃肠道的主要微生物种类较少，单个种群的微生物数量庞大，甚至有些微生物只有婴幼儿肠道具有。在青春期后，部分婴幼儿时期占据主要地位的微生物种群会“让贤”，随着进食种类逐渐增加，肠道微生物种类也改变。在老年后，肠道消化能力下降，对激素的应答作用也下降，肠道免疫力也下降，微生物的数量和分布都会改变。这也就是为什么婴幼儿和老年人不宜长期使用抗生素，这类药物会破坏免疫力较弱的人群的肠道微生物，影响他们的消化系统工作。 男女差异不仅仅表现在行为举止、思考方式和生活方式上，在不同人生阶段和环境、激素的作用下，肠道内环境也会受到影响。为了满足不同性别在生长发育、个人喜好、生殖繁育等需求，肠道微生物也是有许多差异的。虽然在个体上，微生物的组成在一部分会随环境和短时间的需求而做出小小变动，宏观上很长时间段内仍然会保持稳定。 刻到基因里的贫穷——难道连肠道微生物也是有“贫穷”和“富有”之分？贫穷与富有，并不是简简单单物质上的差距，贫穷时期遭受的苦难可能会在基因层面有所显现。据2016年发表在Nature上的一篇文章揭示：家庭关系和生长环境动荡不安的儿童与相对安定的儿童比较，他们的端粒酶短40%以上。端粒酶是位于染色体两端的核蛋白逆转录酶结构，对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，在染色体复制的过程中会逐渐丢失一部分。另外，端粒酶的长短与大脑中羟色胺和多巴胺的转运有关，端粒酶越短，其大脑中多巴胺和羟色胺的水平越低，抑郁障碍、双相障碍和其他一些精神障碍的发生率就越高。为什么贫穷的人容易患有精神疾病呢？除了富有的人更注重健康和保养之外，贫穷的人在遭遇不幸的时候，可能心理抗压能力更差、身体素质更难承受，也都是一种发病的诱因，这些都可以最终归于基因轨迹里有“贫穷”的因素。同样的，为什么贫穷的人可能患有各种胃肠道疾病，也可能是因为外在物质的缺乏和基因的“贫穷”，使这类人塑造的肠道微生物环境比较脆弱，抵抗感染的能力较差，应对人体变化的适应性更差一些。但是究竟有没有确凿的实验证据支持这种可能存在的肠道微生物的贫富差距呢？我们拭目以待吧！ |
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