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鲍一笑1，2，张平波2 中国实用儿科杂志 2018 Vol.33（3）：171-174 摘要 气道黏液是呼吸系统防御屏障的重要组成部分，其中重要成分是黏蛋白。在支气管哮喘、毛细支气管炎、肺炎等疾病状态下，黏蛋白5AC（MUC5AC）表达显著增加，形成气道黏液高分泌状态，导致黏液潴留或形成黏液栓，加重疾病。合理处理气道黏液高分泌的途径有多种，药物祛痰包括恶心性祛痰药、黏液调节剂、黏液溶解剂、黏液动力药。从源头抑制黏液分泌是一条重要途径，值得探索。非药物祛痰技术有深呼气运动、人工背部叩击、体位排痰、机械辅助排痰等，其祛痰功效依赖于技术的创新和操作的技巧。中成药讲究辨证施治，也要注意其副反应。。 关键词 气道；黏液；清除 作者单位：1.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，上海 200127； 2.上海浦滨儿童医院， 上海 200120 儿童呼吸系统疾病三大症状包括 “咳嗽、喘息和痰”。近三十年以来，人们对喘息给予很多的关注，包括多次修订婴幼儿哮喘的诊断标准、制定哮喘诊疗常规和循证指南［1-4］、对医护人员进行培训、对患儿进行教育等，使国内对喘息和儿童哮喘的诊治水平不断提高。近二十年以来，对慢性咳嗽这一问题也给予了重视，2009年，由陆权教授牵头对中国儿童慢性咳嗽的成因进行了调查，发现中国儿童慢性咳嗽的成因主要是咳嗽变异性哮喘（CVA）（41.95%）、 上气道咳嗽综合征（UACS）（24.71%）和呼吸道感染和感染后咳嗽（21.73%）［5］。相比较而言，人们对“痰”的认识还存在较大不足。在毛细支气管炎患儿，黏液和脱落坏死的上皮细胞形成的黏液栓堵塞小气道是病情加重的主要原因； 而哮喘严重发作时黏液过度分泌， 形成的“黏液树”严重堵塞气道是致死的主要原因。但抑制黏液过度分泌和排除黏液栓尚缺少有效措施。因此， 有必要对气道黏液高分泌的机制、 正确应用“祛痰和止咳”药物以及非药物排痰方法给予重视。 1 气道黏液的分泌和清除 人体气道与外界相通，每天暴露于数十亿个尘埃颗粒、病原微生物和有毒化学物质中，危险系数高，而人体呼吸系统具备复杂而完善的防御功能，气道黏液纤毛清除功能即为其中之一。 正常情况下，在环境中各种病原微生物（如病毒、细菌）、尘埃、毒素等作用下，气道黏蛋白合成及分泌会增多，再经黏液纤毛清除系统功能、咳嗽反射清除有害物质，这是一种重要的机体防御屏障。因此，生理状态下的黏液分泌和一定程度的咳嗽是正常和必需的，不应过多干预。 2 气道黏液高分泌及其危害 在感染、 氧化应激、 烟雾等刺激的病理状态下，杯状细胞数量明显增加，可达到正常数量的30倍［8］，黏液下腺增生，黏蛋白分泌可较正常增多数十倍甚至百倍［6，9］，黏液的产生显著增加，同时性状改变，形成气道黏液高分泌状态，其主要受黏蛋白MUC5AC基因的调控［10］。 气道黏液高分泌的机制很复杂，目前尚未明确，与炎症反应、氧化应激等相关，涉及多种信号通路调节。现发现多种因素可刺激MUC5AC的表达增加，如白介素（IL）-1β、4、8、9、13、17、23和25，肿瘤坏死因子α（TNF-α），烟雾产物，表皮生长因子（EGF），转化生长因子（TGF）等［11-14］，这些细胞因子通过多种细胞内传导途径，包括表皮生长因子受体（EGFR）途径、p38 MAPK通路、JNK／AP-1、JNK/STAT通路、钙激活氯通道等，上调黏蛋白的表达，使杯状细胞化生、蛋白分泌增加［15-18］。如IL-4、IL-13通过JAK/STAT 信号途径，影响气道高反应、气道黏液高分泌［19］。TNF-α、烟雾产物等通过ERK1/2（细胞外调节蛋白激酶1/2）、MAPK（蛋白激酶）等磷酸化使EGFR活化，导致NF-κB活化，可增加MUC5AC的表达、分泌［20］。SRC途径活化JNK、JUNF/FRA-2，激活AP-1，启动MUC5AC的转录［21］等。 在支气管哮喘、毛细支气管炎、肺炎等病理状态下，气道常处于高分泌状态，过度分泌高黏性、高弹性且不易被清除的黏液，使纤毛运动超负荷，黏液纤毛清除功能受损，导致黏液潴留或黏液栓形成，进一步造成感染加重、气道阻塞、气流受阻、肺功能进行性下降［14］ 。这种呼吸道黏液高分泌是支气管哮喘、毛细支气管炎、肺炎、囊性纤维化等疾病的共同表现［6，22］。 3 合理应用镇咳药和祛痰药物 3.1 慎用或禁用镇咳药 不合理应用镇咳药会引起呼吸道黏液大量积聚，阻塞呼吸道，导致疾病恶化。美国食品药品监督管理局（FDA）、英国药品和医疗产品管理中心（MHRA）对镇咳药有相关规定：右美沙芬、福尔可定等镇咳药物在＜2岁婴幼儿中禁用，2～6岁儿童慎用。美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）、中国食品和药品监督管理局（SFDA）均指出，儿童应禁用成瘾性的中枢镇咳药，如可待因或含可待因的复方制剂。国内的专家共识也指出，对多痰的患儿应禁用镇咳药［23］。 恶心性祛痰药指通过刺激胃黏膜而引起轻度的恶心，从而促进呼吸道排出黏液的药物。如愈创木酚甘油醚、氯化铵等。愈创木酚甘油醚通过胆碱能途径，刺激胃黏膜引发恶心，进一步增加呼吸道黏膜下腺的分泌，降低痰液的黏稠度，同时通过咳嗽，促进痰排出。氯化铵亦能通过引起恶心使呼吸道腺体分泌增加；部分氯化铵从呼吸道排出，因渗透浓度的改变而增加了呼吸道管腔内水分，最终稀释痰液，使之易于被咳出。 黏液调节剂指能调节呼吸道黏液分泌的药物。如羧甲司坦、抗胆碱能药等。羧甲司坦具有抗炎抗氧化作用，可调节黏液生成，主要作用于呼吸道黏液腺体，使低黏度的黏蛋白分泌增多、高黏度的黏蛋白分泌减少，使黏液变稀薄，便于痰液排出。副交感神经的兴奋活动是呼吸道黏液分泌的重要因素，抗胆碱能药物如异丙托溴铵、阿托品等，可阻断分泌反射通路，减少腺体的分泌［25］。 黏液溶解剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC），可分解痰中的黏性成分如黏多糖、黏蛋白，使痰液溶解、黏度降低，从而易于咳出。NAC中存在活性巯基（-SH），能解离黏液蛋白的双硫键（-S-S-键），使黏蛋白分解，降低痰液黏性；刺激呼吸道纤毛运动，从而促进排痰。NAC具有抗氧化作用，可以防止自由基损伤可阻断NF-κB激活，抑制炎性介质释放和中性粒细胞聚集，达到抑制痰液分泌增多。 黏液动力剂指能增加黏液纤毛清除率的药物。包括溴已新、氨溴索等。溴已新主要作用于气管、支气管中的杯状细胞，可使黏液中黏多糖纤维素裂解，稀释痰液；抑制杯状细胞和黏液腺体合成黏蛋白，降低黏液的黏稠度；同时还具有促进呼吸道黏膜纤毛运动的作用。氨溴索是溴已新的活化代谢物，目前临床上已广泛应用，祛痰作用更强，能促进呼吸道黏膜浆液腺分泌、减少黏液腺分泌，使黏多糖纤维断裂、抑制黏蛋白合成，从而降低痰黏度；增强呼吸道纤毛运动，降低痰液与纤毛的黏着力，使痰液易于咳出［26］。 目前，多种祛痰药联合应用现象较多，在应用过程中要考虑其不同作用机制，避免重复应用。另一方面要考虑到多种药物均有促进黏液分泌的作用，可使气道黏液量增加，这对排痰功能较弱的婴幼儿不利。 4 非药物祛痰方法 对某些黏液大量分泌的疾病，除药物祛痰外，还要积极采用非药物祛痰措施。非药物祛痰措施的功效依赖于很多技术和操作的技巧，需要技术的创新和操作者的训练。 深呼气运动、有效咳嗽呼气时能对气道中黏液产生高速的剪切力，并诱导咳嗽，有助于气道远端分泌物的排出，保持呼吸道通畅［30］。人工背部叩击：手法为五指并拢、手指关节稍屈，手掌呈凹式，从肺部底端由下至上、由外至内轻拍。通过拍背时气流震动和咳嗽等，促进气道黏液的咳出，配合雾化吸入更佳。体位排痰根据疾病病灶的部位，选择特定的体位，通过重力影响、体位改变，促进痰液的排出。如患儿为右上叶病变， 可采取左侧斜坡卧位； 左下背段病变， 可采取俯卧， 稍侧倾以使患侧在上体位排痰［31］。负压吸痰： 对于气道黏液分泌过多、 病情重、 不能翻身咳嗽排痰的患儿， 应及时负压吸痰， 并翻身拍背， 以解除气道的阻塞。 机械辅助排痰：（1）振动排痰仪：通过物理定向叩击身体表面，促进黏液的排出；使支气管平滑肌舒张，支气管扩张，改善肺通气；能增强局部血液循环、加速淋巴回流，减少黏液分泌。（2）高频胸壁震荡技术［32］： 其工作机制为挤压和放松胸壁，产生振动，使黏液的物理性状改变，由稠变稀松；通过压力的变化，改变黏液的表面剪切力；胸壁震荡刺激提高纤毛摆动频率，促进痰液的排出。 5 中成药 除以上祛痰治疗外，在我国还有止咳化痰类中成药。目前， 医药市场中此类药物种类较多， 其成分包括蛇胆汁、 川贝、 桔梗、 杏仁、 半夏等。这类药物在长期临床实践中的使用经验证明了其有效性，但仍然缺少大样本、 多中心严格的循证研究。关键问题是在应用时要辨证施治。但实际应用中仍然存在缺少辨证、 忽视毒性、 重复用药等问题［33］。中医里痰液有“寒痰”和“热痰”之分， 咳嗽有“外邪”和“内伤”之分， 不同的症状应选择对应的药物。在治疗上，应该了解中成药的成分、 功效、 药性， 遵循中医辨证施治、 整体观念的原则， 不盲目用药。 6 结语 气道黏液是呼吸道的重要防御屏障，有清除有害物质、 保持气道湿润等功能，因此，一定程度的咳嗽和咳痰无需干预； 对某些疾病的黏液高分泌状态，要合理应用祛痰药，但要了解其机制，避免重复用药，尤其要慎用和禁用镇咳药物，探索从源头抑制黏液的分泌是一条重要途径； 非药物祛痰对痰多患者非常重要，但使用方法要正确； 中成药的应用要讲究辨证施治，也要注意其副反应。 参考文献 (略) （2017-12-20收稿） |
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