新型口服抗凝药的大数据时代--来自真实世界的最大规模研究报告

zhaoeliteD 2018-03-23

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2018 年 3 月 11 日，在第 67 届美国心脏病学会 (ACC) 年会上，百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合发布了题为《来自美国临床实践的 162707 例非瓣膜性房颤患者服用不同口服抗凝药物的疗效、安全性和净临床结果的比较报告》。这份报告是迄今为止最大规模的针对非瓣膜性房颤患者（NVAF）接受口服抗凝药物（DOACs）抗凝治疗的疗效和安全性的真实世界数据（RWD）分析。

「真实」的世界

RWD 研究数据来自广泛、全面、真实的医疗环境，可以反映实际诊疗过程和真实条件下的患者获益情况。这项针对 DOACs 的 RWD 研究纳入了来自 ARISTOPHANES（Anticoagulants for Reduction In STroke: Observational Pooled analysis on Health outcomes ANd Experience of patientS）研究的 NVAF 患者，通过建立一套更加接近于临床真实环境的评估方法体系，来解答传统「头对头」临床试验无法明确的问题，比如，DOACs 抗凝治疗的实际效果和人群差异、多种药物之间的疗效和安全性比较等，从而为医疗保健决策者们提供临床实践环境中蕴含的更多、更丰富的证据。

ARISTOPHANES 研究隶属于百时美施贵宝-辉瑞联合开展的全球 RWD 分析计划——ACROPOLIS^™(Apixaban ExperienCe Through Real-WOrld POpuLatIon Studies)，该计划包括来自全球 16 个数据库的基于结果的回顾性分析，包括医疗记录、医疗和药房健康保险索赔数据以及国家卫生数据系统。对现实世界的数据进行分析将更加全面地了解临床试验环境以外与阿哌沙班相关的患者结局，以及医疗服务交付的其他措施（如住院和费用）。

ARISTOPHANE 研究的主要负责人兼新奥尔良 Ochsner 医学中心医院系统部主任 Steven Deitelzweig 博士说：「大多数 DOACs 疗效和安全性的 RWD 观测和分析中使用的临床数据来源单一。而在这项分析中，我们搜集、整理、分析了来自 CMS 医疗保险数据库和四个美国托管医疗索赔数据库的信息。这些数据库容纳了每年 1.8 亿以上的医疗保险受益人 ^1,2，覆盖面超过半数美国人口。因此，通过研究全国范围内的患者医疗信息将为临床实践提供更加精准的用药指导依据。」

非「头对头」研究的 RWD 分析方法

该 RWD 研究采用预设终点和均衡倾向性评分（PSM）进行组间比较的方法，分别对服用阿哌沙班、利伐沙班和达比加群进行抗凝治疗的 NVAF 患者出现卒中/系统性栓塞（S/SE）和严重出血（MB）事件进行回溯性队列研究。

纳入研究的患者共计 162707 例（从2013年1月1日截止于2015年9月30日）。

临床医疗信息来自5个大型数据库：

1）CMS fee-for-service Medicare data

2）Truven MarketScan^® Commercial Claims and Encounter and Medicare Supplemental and Coordination of Benefits Database

3）The IMS PharMetrics Plus™ Database

4）The Optum Clinformatics™ Data Mart

5）The Humana Research Database

对不同数据库来源的患者信息进行 1:1 DOAC-DOAC PSM和分组。
平均随访时间6个月。
采用 Cox 模型评估起始抗凝治疗1年内不同 DOACs 的 S/SE 和 MB 的发生率。
不考虑DOACs的使用剂量，所有服用DOACs的NVAF患者均被纳入研究。

结果

阿哌沙班与利伐沙班的疗效和安全性比较（125238 例）

与服用利伐沙班进行抗凝治疗的 NVAF 患者相比，服用阿哌沙班的 NVAF 患者发生卒中/系统性栓塞风险（HR 0.83; 95% CI 0.73～0.94, p = 0.004）和严重出血风险（HR 0.54; 95% CI 0.50～0.58, p ≤ 0.001）显著降低。

阿哌沙班与达比加群的疗效和安全性比较（54192 例）

与服用达比加群进行抗凝治疗的 NVAF 患者相比，服用阿哌沙班的 NVAF 患者发生卒中/系统性栓塞风险（HR 0.69; 95% CI 0.56～0.84, p ≤ 0.001）和严重严重出血（HR 0.77; 95% CI 0.68～0.88, p ≤ 0.001）显著降低。

达比加群与利伐沙班的疗效和安全性比较（55076 例）

与服用利伐沙班进行抗凝治疗的 NVAF 患者相比，服用达比加群的 NVAF 患者发生严重出血风险（HR 0.67; 95% CI 0.60～0.74, p ≤ 0.001）显著降低；卒中/系统性栓塞事件风险无显著差异（HR 1.18; 95% CI 0.98～1.43, p = 0.080）。

RWD 分析和 ARISTOPHANES 研究的局限

所用数据的来源和类型可能会限制结果和观察终点的普适性。
观察性 RWD 分析仅能评估药物与终点之间的关联性，而不能评估药效和风险之间的因果关系。

ARISTOPHANE 研究中采用的 PSM 算法，虽然可用于控制多重混杂因素的影响，但是仍然残存潜在的偏倚。

ARISTOPHANE 研究中比较的三种 NOACs 的抗凝治疗依从度无法确证。

ARISTOPHANE 研究数据未囊括其他药物获取途径，如药店出售的药物或作为样品提供的药物。

由于以上研究局限性，ARISTOPHANES 研究结论尚不能作为独立证据来验证治疗的有效性和/或安全性。但由于目前没有头对头比较 DOACs 的临床试验，这项 RWD 分析研究还是为 DOACs 药物优效性临床试验获得的药效和安全性提供了来自真实世界的重要反馈。

临床随机对照试验（RCT）作为最高等级的临床证据标准，需要严格控制试验条件，入组可能有效的目标人群并进行标准化治疗。这也使 RCT 不可避免地存在样本量小、随访时间短等局限性。而作为循证医学后起之秀的 RWD 研究可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者，以非随机的方式匹配用药患者队列，在更长的研究期限内追溯患者的用药安全、医疗获益等信息；以最接近真实环境的数据，反映治疗中患者需求和临床医师治疗方案的多样性。因此，RWD 研究通过测量干预措施的远期效益和风险，为药物临床有效性评估提供更丰富的指标，如患者结局、成本效益指标等，使药物有效性研究证据在原有 RCT 研究结论的基础上获得更强临床证据支持。

1、Li, X et al. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in 「real-world」 clinical practice. Thrombosis and Haemostasis. 2017; 6, 1,007-1,216. https:///10.1160/TH17-01-0068.

2、Amin, A et al. Risk of stroke/systemic embolism, major bleeding and associated costs in non-valvular atrial fibrillation patients who initiated apixaban, dabigatran, or rivaroxaban compared with warfarin in the United States Medicare population. Current Medical Research and Opinion. DOI: 10.1080/03007995.2017.1345729

编辑：孔宇森