非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）的临床应用改变了房颤患者卒中预防的格局。在随机对照研究（RCT）和大型观察性研究中，NOAC相较于维生素K拮抗剂（VKA）具有更优的获益-风险比。因此，目前国内外的临床实践指南均推荐NOAC用于房颤患者的缺血性卒中预防。近日，在第34届长城心脏病学大会上，上海交通大学附属第一人民医院刘少稳教授着重介绍了NOAC应用于房颤的真实世界研究系列进展，并评价了不同NOAC与VKA在非瓣膜性房颤（NVAF）患者中预防卒中/体循环栓塞和大出血的效果。真实世界研究（RWS）是对随机对照试验（RCT）的有益补充和验证，可以提供更广泛和多样化的患者群体在不同临床环境下的药物使用效果和安全性的证据。RWS的研究对象是临床实践中的真实患者，对患者的病情和用药的限制较少，样本量通常较大。相比之下，RCT的研究对象是经过严格筛选和随机分配的患者，对患者的诊疗措施和用药的控制较多，只能反映理想条件下的药物效果。因此，RWS和RCT的结果可能存在差异，需要综合考虑各自的优势和局限性。一项RWS的开展（图1），首先要明确临床问题，然后根据数据的可用性进行处理，最后进行事后分析。
图1. RWS的思路与流程
RWS具有接近临床实际、样本量大、纳入限制少、人群异质性高等特点，因此其统计方法着重于降低和控制偏倚混杂等影响因素。选择偏倚可通过明确纳入/排除标准和多对照设计来控制；信息偏倚可通过规范暴露因素定义和指标量化以及多形式重复询问来提高应答可信度；混杂可通过限制、匹配、分层分析、多因素分析和倾向性评分等方法在设计和分析阶段进行控制。RWS的数据源主要包括电子病历、电子健康档案、医保数据、出生/死亡登记数据、公共健康检测数据和区域医疗健康数据等数据库。RWS可分为观察性研究和试验性研究两类（图2）。观察性研究又可细分为描述性研究（如个案报告、单纯病例和横断面研究）和分析性研究（如病例对照研究和队列研究），试验性研究即实效性临床试验。
图2. RWS的类型
RWS能够反映真实诊疗环境下的临床效果和安全性，为循证医学提供更加贴近临床真实世界的证据（RWE）。2016年底，美国公布的《21世纪治愈法案》首次将RWE纳入药品医疗器械审批的依据；2020年1月，我国国家药品监督管理局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，标志着我国在RWS领域取得了重要进展。然而，RWS也面临着数据质量、统计方法、伦理隐私等方面的挑战和机遇。RWS并不能完全替代RCT，而是与之相辅相成。RCT是评价药物或医疗器械效果的“金标准”，但其存在样本量小、人群选择性强、环境理想化等局限性。因此，需要RWS对RCT结果进行验证和补充，以提高其外部有效性和可转化性。综合考虑RCT和RWS的结果才能为临床决策提供最佳依据。近年来，大量RWE给予了NOAC临床应用广泛支持。NOAC是一类新型抗凝药物，包括阿哌沙班、达比加群、利伐沙班和依度沙班等。该药物具有剂量固定、无需监测、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于预防和治疗静脉血栓栓塞症（VTE）等疾病。然而，NOAC的安全性和有效性仍需在真实世界环境下进行评价。全球前瞻性真实世界研究 GLORIA-AF是一项大型、全球、前瞻性登记研究，也是目前唯一一项提供长期比较数据的全球性研究，该研究所使用的高效设计可尽可能减少偏倚。GLORIA-AF研究分为3个研究阶段（图3）：Ⅰ期是横断面分析，在达比加群获批前进行，旨在描述世界上不同地区有卒中风险的新诊房颤患者的特征；Ⅱ期研究也是横断面分析，在达比加群获批后启动，旨在通过基线访视+达比加群患者的2年随访结果以评估其安全性和有效性；Ⅲ期研究是横断面和比较分析，旨在根据3年随访结果以评估NOAC和华法林等各项口服抗凝药在常规临床实践中的安全性和有效性。
图3. GLORIA-AF研究设计
其中，GLORIA-AF Ⅲ期研究纳入了来自38个国家、935个中心的21,591例新诊断符合条件的非瓣膜性房颤（NVAF）患者，分别接受了达比加群、利伐沙班、维生素K拮抗剂（VKA）治疗。研究采用倾向性评分匹配法进行分层分析，主要终点为卒中、大出血、全因死亡、心肌梗死、复合终点（卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管性死亡和危及生命出血的复合事件）。研究结果显示（图4），与利伐沙班相比，达比加群能够显著降低41%大出血风险，但两者间的其他终点事件发生率无显著统计学差异；与VKA相比，达比加群能够显著降低39%大出血风险（HR：0.61，95%CI 0.48-0.77）和22%全因死亡风险（HR：0.78，95%CI 0.64-0.94），但两者间的卒中和心肌梗死风险亦无显著统计学差异。这些结果表明，在真实世界环境下，达比加群在NVAF患者中具有较好的安全性和有效性，与VKA相比有更佳的获益-风险比。
 
图4. GLORIA-AF研究Ⅲ期结果
在GLORIA-AF研究的亚洲亚组中，亚洲房颤患者口服抗凝治疗率低，尤其是在中国地区；同时，亚洲房颤患者心血管不良事件和大出血事件发生风险显著低于非亚洲患者（HR：0.86；95%CI 0.76-0.96），但其血栓栓塞和颅内出血风险较高。与此同时，GLORIA-AF研究的慢性肾脏疾病（CKD）亚组分析进一步评价了达比加群在不同肾功能损害程度的NVAF患者中的有效性和安全性。随访2年后结果发现，接受达比加群治疗的不同肾损伤房颤患者的卒中和大出血事件发生率均较低。另一项真实世界观察性队列研究GARFIELD-AF，旨在比较VKAs、FXa抑制剂和直接凝血酶抑制剂（达比加群）在房颤患者日常临床实践中的安全性和有效性。两年随访结果显示（图5），与VKA相比，达比加群能够显著降低大出血和全因死亡的风险，但对卒中和心肌梗死风险无显著影响；FXa抑制剂与VKA在各项终点上无显著差异。
图5. GARFIELD-AF研究结果
GARFIELD-AF研究糖尿病亚组纳入GARFIELD-AF研究中52,010名新诊断的房题患者，其中11,542例为糖尿病患者，40,468例为非糖尿病患者，随访在入组后2年终止。在未合并糖尿病的非瓣膜性房颤患者中，与华法林相比，NOAC治疗的全因死亡发生风险显著降低；在合并心脏瓣膜病的非瓣膜性房颤患者中，NOAC治疗的全因死亡、非出血性卒中/SE和大出血发生风险与华法林无显著差异（图6）。此外，GARFIELD-AF还发现，无论是否接受指南推荐的药物治疗（GDMT），口服抗凝药物均能显著降低NVAF患者的全因死亡和非心血管死亡的风险。
图6. GARFIELD-AF研究糖尿病亚组结果
基于上述两项全球前瞻性真实世界研究GLORIA-AF和GARFIELD-AF结果，可见： （1）与VKA相比，达比加群能显著降低大出血和全因死亡风险； （2）与利伐沙班相比，达比加群能显著降低41%大出血事件发生风险； （3）达比加群在大出血、全因死亡、心肌梗死和卒中事件的发生风险方面与阿哌沙班相当； （4）无论是否联合指南指导的药物治疗（GDMT），OAC均可显著降低全因死亡和非心血管死亡风险。各国家/地区回顾性真实世界研究 ARISTOPHANES研究：是一项真实世界回顾性研究，目的是比较服用NOAC或华法林的非瓣膜性房颤患者的卒中/体循环栓塞（SE）和大出血（MB）事件发生风险。该研究共纳入了来自多个国家的房颤患者，分别接受阿哌沙班、利伐沙班、达比加群和华法林治疗。研究采用倾向性评分匹配法进行分层分析。两年随访结果显示（图7），与华法林相比，阿哌沙班和达比加群能够显著降低卒中/SE和MB事件的发生风险；而利伐沙班虽能较华法林显著降低卒中/SE风险，但却增加了大出血事件发生的风险。该研究还对其中老年体弱（年龄≥65岁）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的NVAF患者进行了亚组分析，结果显示，在这些患者中，与利伐沙班相比，阿哌沙班和达比加群能够显著降低大出血和消化道出血的风险。
图7. ARISTOPHANES研究结果
比利时全国性队列研究：是在比利时单一国家进行的评估NOAC长期疗效和安全性的大型队列研究。该研究纳入了比利时国际医疗机构（IMA）数据库和最小医院数据集（MHD）两个全国性数据库的数据，并使用了治疗加权Cox回归的逆概率来评估有效性和安全性结果。值得注意的是，该研究的随访时间超过6年。结果显示（图8），与VKA相比，NOAC显著降低卒中/SE、全因死亡、大出血和颅内出血风险。
图8. 比利时全国性队列研究结果
美国回顾性队列研究：是一项真实世界回顾性观察研究，共纳入美国5个保险数据库的资料，选择2013年1月1日至2019年6月30日期间应用OAC治疗的既往存在出血史的NVAF成年患者244,563例，并对每个数据库中不同NOACs使用者之间按倾向性评分（PSM）进行1:1匹配，使用Cox比例风险模型评估惠者卒中/SE和大出血风险，平均随访8-9个月。研究结果显示（图9），在有出血史的房颤患者中，相较于利伐沙班，达比加群能显著降低大出血、消化道出血风险。
图9. 美国回顾性队列研究主要结果
英国回顾性队列研究：是一项回顾性队列研究，纳入2011年-2019年间使用NOAC、未使用OAC或使用华法林治疗且年龄≥80岁的AF患者，使用倾向评分匹配并平衡各队列特征和Cox比例风险模型计算风险比和95%置信区间。研究结果显示（图10），与无OAC/华法林治疗相比，NOAC降低老年（≥80岁）房颤患者痴呆、缺血性卒中和大出血风险。
图10. 英国回顾性队列研究主要结果
中国真实世界研究 CHINA-AF研究是一项前瞻性、多中心、持续注册研究，是目前亚洲AF患者中最大注册研究之一，招募了来自中国北京32家三级和非三级医院的20,000例AF患者，每8个月对这些患者进行随访。该研究旨在比较和验证目前中国AF患者卒中和出血风险评估的风险评分，利用表型和基因型数据，改进当前风险预测模型；同时，进一步评估三级和非三级医院使用抗凝药物的相关因素、卒中预防实践的变化以及研究期间的进展。CHINA-AF研究结果显示（图11），达比加群血栓栓塞事件和出血发生率与华法林无显著差异，与华法林相比，利伐沙班的非大出血事件发生率更高；与此同时，低剂量达比加群（110 mg bid）和利伐沙班（15 mg或10 mg gd）较华法林未降低大出血和非大出血发生风险，且有增加血栓栓塞事件发生风险的趋势。此外，在达比加群-利伐沙班队列中，达比加群和利伐沙班的血栓栓塞（TE）和大出血事件发生率的无显著差异，且低剂量利伐沙班（15 mg或10 mg/QD）非大出血发生率与低剂量达比加群（110 mg/BID）相比更高。
图11. CHINA-AF研究主要结果
另一项中国多中心、回顾性队列研究，纳入2016年1月至2020年12月来自中国15个中心、共3,043例使用达比加群（n=1,786）和利伐沙班（n=1,257）的NVAF合井高血压患者。研究结果显示（图12），在房颤合并高血压患者中，利伐沙班较达比加群显著增加大出血风险189%；亚组分析结果显示，利伐沙班和达比加群轻微出血事件发生率在不同年龄、性别和BMI患者中均无显著差异。
图12. 中国回顾性研究主要结果
一项台湾回顾性队列研究共纳入台湾2011年至2019年间的16,967例年龄≥80岁未接受OAC治疗、接受华法林或NOAC的AF患者。研究结果显示（图13），NOAC的心衰风险事件较华法林显著更低（HR:0.80，95%C1:0.74-0.86，P<0.001）。
图13. 台湾回顾性队列研究
基于上述研究结果，在真实世界环境下，NOAC在NVAF患者中具有良好的安全性和有效性，与华法林相比有更低的出血风险和死亡率。这些RWE为NOAC在房颤患者血栓事件预防领域的临床应用提供了有力的证据支持。真实世界研究能够反映药物在日常临床实践中的真实效果，为循证医学提供有价值的数据。目前，已有多项真实世界研究评价了不同NOAC与VKA在NVAF患者中预防卒中/体循环栓塞和大出血的效果，其结果显示：（1）NOAC在NVAF患者中具有较好的有效性和安全性，与VKA相比能够显著降低卒中/SE、全因死亡、大出血和颅内出血的风险；（2）达比加群是目前唯一在真实世界中证实能够显著降低大出血风险的NOAC，其效果优于利伐沙班和VKA；（3）阿哌沙班在NVAF患者中也能够显著降低大出血风险，其效果优于VKA，与利伐沙班相当；（4）在老年、合并糖尿病、合并高血压等特殊人群中，NOAC与华法林相比，具有相似或更低的中风/全身性栓塞和出血风险，无论使用标准剂量还是降低剂量，且这一结论与整体人群结果一致，表明NOAC在老年、糖尿病和高血压等特殊人群中是安全有效的选择。
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