心对话丨特殊情况下的房颤抗凝策略

Part

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一

房颤导管消融患者的抗凝治疗策略

一. 从循证证据与指南推荐看房颤导管消融围术期抗凝治疗

VENTURE AF研究是首个在房颤导管消融患者中评估利伐沙班与维生素K拮抗剂（VKA）治疗效果和安全性的随机试验。导管消融治疗前，患者被随机分至不间断利伐沙班20 mg qd或不间断VKA治疗组，在导管消融术后继续治疗30天。结果显示，利伐沙班组无缺血性卒中及大出血事件，血栓栓塞事件发生率也较低。因此，对于接受导管消融治疗的房颤患者，围术期不间断利伐沙班抗凝治疗是可行的。

基于上述研究，2016年ESC房颤指南和2018年我国房颤治疗共识均推荐导管消融围术期不间断使用VKA或新型口服抗凝药（NOAC）。

二. 从临床实践探讨房颤导管消融围术期抗凝治疗

1. 左房血栓

X-TRA研究是第一项探索利伐沙班对左房血栓消退作用的前瞻性试验。结果显示，利伐沙班（20 mg od，肾功能损害者剂量15 mg od）治疗6周后，血栓消退率达60%，其中41.5%的血栓完全消退，而且没有发生卒中与大出血事件（图1）。

图1

2015年日本心律学会研究评价了达比加群在电复律围术期预防卒中的疗效。纳入198例使用达比加群治疗至少6周的房颤患者，8例发生左房血栓，其中7例使用110 mg bid剂量。

2. 并发症

ASCERTAIN研究纳入127例房颤患者，分别接受利伐沙班或华法林治疗。与华法林组相比，利伐沙班组不增加无症状卒中发生率。

一项前瞻性随机注册研究纳入176例连续住院、行导管消融治疗的房颤患者，结果显示，与VKA相比，利伐沙班不增加房颤导管消融术后无症状卒中和心包填塞风险。

3. 合并用药

房颤导管消融患者围术期可以服用质子泵抑制剂（PPI）或抗心律失常药物，PPI不影响利伐沙班的血药浓度，但PPI和抗心律失常药物可对达比加群的血药浓度产生一定影响。

三. 房颤导管消融患者的长期抗凝策略

一项纳入1156例房颤导管消融患者的研究，评估了房颤导管消融术后远期血栓栓塞事件发生率及危险因素。平均随访49.5个月的结果显示，0.78%的患者发生血栓栓塞事件，CHADS2评分≥2分是其独立危险因素。

一项欧洲调查研究分析了房颤患者导管消融成功后的临床管理情况、长期并发症和安全性。结果显示，术后1年，无症状房颤复发患者比例为54.7%，最常见的并发症为心悸、疲劳和呼吸困难。再住院患者中，21.2%的患者为房颤复发。

2017年HRS房颤导管消融专家共识及2018年中国房颤治疗共识一致建议，根据患者特征考虑抗凝时长。房颤导管消融术后至少抗凝8周，8周后是否继续抗凝应根据患者的卒中风险高低决定，与导管消融成功与否无关。对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性、CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性，应长期接受抗凝治疗。

二

专家讨论

孙艺红教授：导管射频消融和冷冻球囊消融对房颤患者血栓形成风险是否存在差别？

高鹏教授：目前这一领域还没有头对头的对比研究。从损伤范围来看，射频消融对心内膜的损伤更为严重，患者血栓风险可能更高。相比之下，冷冻球囊消融的组织损伤小，内皮破坏程度低，血栓形成风险相对较低。因此，导管射频消融患者可能更加需要强化抗凝治疗。

孙艺红教授：导管消融术中遇到肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者，如何抗凝？

高鹏教授：HIT是针对肝素的免疫反应，常发生于患者接受肝素治疗后数天。若患者曾在使用肝素时发生过免疫反应，再次接触肝素时就会发生HIT。目前我们在临床实践中还没有遇到过这类患者。

如果遇到这种情况，个人可能会考虑使用低分子量肝素，相对降低HIT发生风险。冠脉介入治疗时可能会选择比伐卢定，其作用靶点与达比加群类似。如果导管消融术中只进行达比加群抗凝，而不给予肝素治疗，可能不太现实。

孙艺红教授：RE-CIRCUIT研究中使用达比加群150 mg剂量，日本心律学会研究显示达比加群110 mg剂量对卒中预防的效果并不理想。在我国临床实践中，更倾向于使用达比加群110 mg剂量。您如何看待达比加群剂量问题？

高鹏教授：对于房颤导管消融患者，结合患者高龄、肾功能等因素，达比加群剂量往往选择110 mg。如果患者既往使用150 mg剂量，个人仍然推荐患者选择150 mg剂量，或者选择利伐沙班，除非患者年龄大、特别瘦弱。如果患者肾功能不全，选择利伐沙班治疗。

孙艺红教授：房颤导管消融术前，一般会评估患者是否存在血栓。如果发现患者确实存在血栓，该如何治疗？

高鹏教授：如果患者既往抗凝强度不足，应给予足量抗凝剂量，观察2~3个月。如果血栓仍然存在，或者初始接受足量抗凝治疗但仍发生血栓，则改用华法林治疗，并控制INR在治疗范围内的时间（TTR）。

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三

房颤合并肾功能不全患者的抗凝治疗

一. 房颤合并慢性肾病患者的抗凝治疗：选择VKA还是NOAC？

既往荟萃分析显示，与不抗凝相比，华法林可显著降低房颤合并慢性肾病患者的卒中/栓塞风险。

另一项荟萃分析表明，与华法林相比，NOAC显著降低房颤合并慢性肾病患者的卒中/栓塞风险（图2）。

图2

此外，回顾性队列研究显示，与VKA相比，利伐沙班引起肾功能下降的风险更低。

VKA可抑制维生素K依赖蛋白基质-羧酸的活性，从而可能导致肾血管钙化及进展性肾病。与之相反，利伐沙班能够抑制与血管炎症相关的Xa因子和凝血酶，具有潜在的肾脏保护作用。

目前，众多权威指南推荐房颤合并慢性肾病患者选择NOAC进行抗凝治疗，包括2015年中国房颤患者卒中防治指导规范、2016年ESC房颤指南以及2019年ACC/AHA/HRS房颤管理指南。

二. 房颤合并慢性肾病患者的抗凝治疗，如何选择NOAC？

如表1所示，NOAC在肾功能不全患者中的半衰期不同。在肌酐清除率下降的情况下，达比加群的半衰期显著延长，利伐沙班的半衰期延长不明显。

表1

此外，根据现有循证医学证据，利伐沙班对房颤合并肾功能不全患者的特定剂量进行了验证。

临床实践中，根据肌酐清除率（CrCl）调整利伐沙班剂量时，遵循以下原则：CrCl≥50 ml/min，选择利伐沙班20 mg od；CrCl在15~49 ml/min之间，选择利伐沙班15 mg od；CrCl＜15 ml/min，不推荐使用利伐沙班。

2011年发表的一项研究显示，对于中度肾功能不全患者，利伐沙班可有效预防卒中或体循环栓塞，不劣于华法林。

在减少出血方面，ROCKET AF研究证实，利伐沙班比华法林显著减少致死性出血事件。

图3

一项回顾性队列研究显示，与华法林相比，利伐沙班可显著降低房颤合并肾功能不全者的血栓事件风险。

ENGAGE AF-TIMI 48研究的亚组分析结果显示，对于CrCl≥80 ml/min的患者亚组，艾多沙班组缺血性卒中风险显著高于华法林组。CrCl在80~90 ml/min之间是疗效事件的拐点。

图4

三. 房颤合并慢性肾病患者抗凝治疗的最新进展

意大利真实世界数据显示，利伐沙班似乎是3b~4期慢性肾病患者安全有效的治疗选择，但需要进一步的随机对照试验来明确利伐沙班对慢性肾病患者的作用。

使用美国Truven MarkerScan数据库进行的回顾性索赔分析显示，在重症肾病或接受透析治疗的非瓣膜性房颤患者中，利伐沙班组发生大出血事件比华法林组少。

2019年AHA/ACC/HRS房颤管理指南指出，高卒中风险的房颤患者合并中-重度肾功能不全时，可考虑使用低剂量的NOAC。

四

专家讨论

林涛教授：房颤合并肾功能不全的患者，在选择抗凝药物时倾向于NOAC，但肾脏科医生可能认为华法林比NOAC要好一些。您如何看待这一问题？

孙艺红教授：个人认为，要根据患者的肾功能情况决定。刚刚您也提到，华法林对肾功能有一定损伤，其优势在于可以根据INR进行监测，而NOAC在使用过程中缺乏与剂量相关的统一监测手段。目前很多医院可以进行NOAC血药浓度监测，针对沙班类药物可以进行抗Xa因子活性监测，针对达比加群可以进行稀释的TT监测。

因此，对于CrCl在15~30 ml/min、无需透析的患者，本人会选择能够进行血药浓度监测的药物。对于需要透析的患者，研究显示华法林可减少血栓事件，但出血风险大幅增加。对这部分患者，美国指南推荐使用阿哌沙班抗凝，我国人群还需要积累证据。

此外，血栓和出血风险高危的肾功能不全患者也可以选择左心耳封堵术，抗血小板药物对肾功能影响不大，左心耳封堵术后患者短时间双联抗栓后选择单药抗血小板治疗即可。

高鹏教授：阿哌沙班用于透析患者已经得到美国指南推荐，利伐沙班的药代动力学与阿哌沙班相近，将来有可能适用于CrCl＜15 ml/min的患者。

林涛教授：ENGAGE AF-TIMI 48研究的亚组结果显示，对于CrCl在80~90 ml/min之间的患者，艾多沙班的效果不如华法林。临床实践中我们应该注意什么？

孙艺红教授：所有NOAC的III期临床试验都是非劣效性设计，不是优效性设计。在卒中预防方面，只有达比加群150 mg剂量取得了优效性结果，所以，目前只能得出'NOAC抗栓效果不劣于华法林'这一结论。

这些研究都会进行一些关于华法林TTR的分析。如果华法林的TTR越高，华法林的疗效和安全性比值也越高。但实际上，我国临床研究中华法林的TTR仅有50%，真实世界中更低。对于肾功能不全的患者，其TTR很难控制；对于肾功能较好的患者，其TTR控制情况也较好。