一、PHN发病机制
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带状疱疹后遗神经痛（PHN)是带状疱疹（HZ）最常见的并发症，为水痘-带状疱疹病毒（VZV）激发免疫和/或炎症反应持续损伤周围或/和中枢神经元所致慢性复杂性神经病理性疼痛，通常指HZ皮疹出现后疼痛持续≥90d且疼痛强度的Likert评分≥30分。 以普通人群和HZ患者为基数统计PHN发病率分别为0.34‰~2.5‰和5%～30%，均随年龄增长而升高。 PHN高危因素包括HZ患者高龄、前驱症状重、急性期皮疹和疼痛重、免疫力低下等，其它危险因素包括女性、三叉神经受累、神经或精神异常、吸烟、体重异常等。 一、PHN发病机制 VZV是一种嗜神经的人类疱疹病毒，儿童原发感染引起水痘，水痘痊愈后病毒潜伏于脊髓背根神经节(DRG)颅脑感觉神经节或肠道神经元。当人体抵抗力降低，潜伏病毒被激活、复制，并沿外周神经移行至支配皮节，出现带状排列成簇水疱伴神经痛，临床表现为HZ。 PHN发病机制目前仍知之甚少，但HZ急性期潜伏病毒再激活、复制和移行过程中激发免疫和/或炎症持续损伤外周或/和中枢神经元是重要机制之一。患HZ时累及外周感觉神经元，发展成PHN时则累及中枢神经系统的疼痛处理中心。 二、PHN预防 预防PHN的首要和最有效措施是防止VZV原发感染和/或再激活，儿童接种水痘疫苗预防水痘，老年人接种HZ疫苗预防HZ及PHN。另一重要措施是早期积极治疗伴有危险因素的HZ患者。 在一个大样本临床试验中（>38000人且>60岁），疫苗显示出了它的有效性和安全性，它能够减少61.1%带状疱疹和66.5%PHN的发生。但是，疫苗的应用时间较短，没有有效的数据显示它在预防带状疱疹和PHN的长期有效性。 在一个133人（>50岁）的开放性试验中，在发疹的72h内给予伐昔洛韦（1000mg 1天3次，7天 +加巴喷丁（300-3600mg/d，4~8周），带状疱疹性疼痛的发生率为9.8%，低于10%~20%的水平。说明在疱疹刚开始的72h内给予加巴喷丁+抗病毒药，能够减少PHN的发生率。 在一个72人（>60岁）的对照试验中，在诊断带状疱疹后给予阿米替林（25mg/d）+抗病毒药,带状疱疹治愈6个月后，PHN发生率下降一半以上。 三、PHN治疗进展 依据2004 年美国神经病学会(AAN)、2007年际疼痛研究会(IPA)和2010年欧洲神经病学会联盟(EFNS)推荐的PHN治疗共识，一线药物包括三环类抗抑郁药(TCAs)、抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林、5%利多卡因垫等，二线药物包括阿片类和8%辣椒素垫。 依据2015年国际疼痛学会神经病理性疼痛特别兴趣小组(NeuPSIG)推荐的神经病理性疼痛治疗共识，一线药物包括TCAs，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)度洛西汀和文拉法辛、抗惊厥药普瑞巴林、加巴喷丁、加巴喷丁缓释剂和加巴喷丁酯，二线药物包括利多卡因垫、8%辣椒素垫和曲马多，三线药物包括强阿片类和肉毒素。 1. 三环类抗抑郁药(TCAs)：常用阿米替林、去郁敏和去甲替林。阿米替林起始剂量25mg，睡前服，3～7d后增加25mg/d，最大剂量150mg/d。出现不良反应如口干、便秘、镇静、心肌梗塞、心律不齐、体重增加等。 选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)度洛西汀和文拉法辛具有镇痛作用明确、副作用少、耐受性好等特点，已用于治疗HZ及PHN。度洛西汀起始剂量40～60mg/d，不良反应有头晕、恶心、头痛等。 文拉法辛起始剂量75mg/d，最大剂量225mg/d，不良反应有胃肠道不适、中枢神经系统异常、视觉异常、出汗、性功能障碍等。 2.抗惊厥药：常用加巴喷丁。2002年FDA批准Neurontin治疗PHN。起始剂量300mg睡前服，每1～7d增加300mg，最大剂量3600mg/d，可有效减轻PHN疼痛。因药物半衰期短，需3次/d给药。药物的非线性量-效关系使血药浓度波动、个体间疗效差异明显，通常10周才能调整至最适剂量。不良反应常见嗜睡、头晕和共济失调等。 加巴喷丁肠道缓释片(G-GR)是应用AcuForm技术制备的加巴喷丁缓释剂型，较好解决了血药浓度波动问题，一般2周调整至最适剂量。起始剂量300mg/d，第2，3，7，11和15d增加300mg/d，最大剂量1800mg/d。G-GR 1次/d与加巴喷丁3次/d疗效相当，降低疼痛强度、提高生活质量，耐受性优于加巴喷丁。 普瑞巴林是一种新型钙离子通道激动剂。起始剂量150mg/d，3～7d后增加至300mg/d，随后每3～7d增加150mg/d，最大剂量600mg/d。不良反应较多，如头晕、困倦、共济失调等。普瑞巴林缓解PHN疼痛优于加巴喷丁，但用药成本略高。 加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗PHN时需确定其最适剂量。临床实际工作中， 多数患者单用加巴喷丁或普瑞巴林不足以缓解PHN症状，需合并其它药物如阿片类。 3.阿片类：包括强阿片类(吗啡、羟考酮和美沙酮) 和弱阿片类(曲马多)。一般应作为三线药物，用药时间不宜超过8周。 4.5%利多卡因贴：5%利多卡因贴直接冷却、舒缓和保护受累皮肤而缓解疼痛。欧洲和美国已批准 Lidoderm作为一线药物治疗PHN轻度疼痛。每日外用不超过12h，总量不超过3片。 5%利多卡因垫镇痛效果与普瑞巴林相当，起效快(4h)，长期外用有效，患者耐受性和依从性更好，特别适合老年患者。主要不良反应为轻度到中度局部反应。 5.0.075%辣椒素霜或8%辣椒素垫：辣椒素通过结合辣椒素I型受体活化神经纤维后反过来降低其敏感性而发挥镇痛作用。外用0.075%辣椒素霜3～5次/d，2周左右效果显著，4周左右效果最佳。 8%辣椒素垫镇痛效果优于0.075%辣椒素霜，外搽局麻药30～90min后外用8%辣椒素垫更能有效缓解PHN疼痛。但多数患者局部有烧灼、刺痛感或皮肤红斑，应用受限。 6.其它药物：抗病毒药、非甾体类抗炎药或糖皮质激素治疗PHN无效。中药治疗PHN的文献报告较多，中医认为PIN的基本病机为气血亏虚兼血瘀郁热，治疗以活血化瘀、补虚清热为基本原则。并注重肝、心、脾的调治。 但多数研究所用PHN诊断标准不统一、或研究例数少、或对照不严格，中药治疗PHN的疗效尚需多中心、大样本和严格对照的RCTs验证。 7.微创介入：微创疗法是指在X线、CT、超声、腔镜等引导定位下，将治疗药物或器具置入病变组织，以最小创伤为代价阻断神经传导而达到镇痛目的，包括神经介入和神经调控。 8.联合治疗：单一措施疗效不佳时可考虑联用不同作用机制的镇痛方法，联合治疗目的是增强疗效和耐受性并降低不良反应。 国内外学者尝试外用药联用(局部和鼻喷镇痛剂)、系统药物联用(加巴喷丁和TCAs、加巴喷丁和阿片类)、外用药联用系统药物(5%利多卡因垫和普瑞巴林)、系统药物联用非药物治疗(普瑞巴林和神经阻滞、普瑞巴林和脉冲射频等多种方式。 四、总结 目前仍缺乏治愈PHN手段，现有治疗措施多基于控制疼痛症状，即使最有效措施也仅能使PHN疼痛缓解≥50%。此外，大多数患者因长期疼痛困扰伴有明显心理障碍，超过50%顽固性PHN患者甚至有自杀倾向，早期心理干预有不可替代作用。 PHN诊断及治疗尚需皮肤科、疼痛科、中医科、心理科等多学科协作建立临床路径，制定更有效、安全和规范的诊疗方案，以提高诊治效率。 参考文献： [1] 带状疱疹后遗神经痛的诊断及治疗进展[J].中国医学文摘·皮肤科学,2017,34(1):45-54. [2] 带状疱疹后遗神经痛药物治疗的合理选择[J].浙江中西医结合杂志,2017,27(1):75-79. [3] 基于近期文献的带状疱疹后遗神经痛口服方药分析研究.世界中西医结合杂志,2016,11(11):1504-1507. 审稿委员会 作者：肖聪——荆门市中医医院 |
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