儿童MRSA感染的抗菌治疗

儿童MRSA感染的抗菌治疗

 

血流感染(bloodstream infections)是常见的院内感染，近年来其病原菌构成发生了显著变化，革兰阳性菌感染在全球及中国均占有非常重要的地位，其中金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染尤其令人关注，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁人类健康。社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)在儿童群体中的培养阳性率也日益增高，其通常引起皮肤及软组织感染。然而，越来越多的侵袭性感染，特别是肺炎和肌肉、骨组织相关感染也与其有关

当苯唑西林对分离到的金黄色葡萄球菌菌株的最低抑菌浓度(MIC)≥4ug/ml时被定义为MRSA，同时，此类菌株对其他β-内酰胺类药物，如头孢菌素类药物也耐药。

医疗的不断进步使得感染性疾病的流行病学特点不断变化，其中包括原发血流感染，其病原体谱不断变迁。引起原发血流感染的病原体因地域、研究对象、病区、时间等不同而异。大量研究数据表明，引起院内获得原发血流感染的最常见病原体是凝固酶阴性葡萄球菌，其次是金黄色葡萄球菌和肠球菌。一项美国多中心研究表明，血流感染最常见的病原体为金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肠球菌属、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白念珠菌。卫生部全国细菌耐药监测网2011～2012年度血流感染细菌耐药监测报告显示，金黄色葡萄球菌检出率为11.4％，是最常见的细菌之一，其中MRSA检出率为54.5％。
       一、儿童MRSA感染的高危因素

1．儿童医院获得性MRSA（HA-MRSA）感染的危险因素：

(1)感染发生时体内有侵入性装置；

(2)近期有HA-MRSA感染史或定植史；

(3)感染发病前12个月内有手术、住院、透析或长期住院的经历；

(4)长时间住院治疗(>14d)；

(5)发生手术或手术部位感染；

(6)入住重症监护病房或烧伤科；

(7)长时间气管内插管／鼻胃管留置；

(8)长时间肠外营养等。

2．儿童CA-MRSA感染的可能因素：（1）拥挤的居住环境；（2）参与竞技接触性体育活动；（3）咬指甲、养宠物、吸毒以及经常处于托儿所、幼儿园等人员密集场所。然而，感染CA-MRSA的儿童中89％并无确定的已知风险因素，仅11％的儿童有1种或2种相关风险因素。研究表明，家长若是MRSA的携带者，那么儿童感染CA-MRSA的概率要高得多。
       二、MRSA治疗的原则

在MRSA感染的治疗中，以下临床决策需要遵循：(1)尽可能在抗菌治疗开始之前收集无菌体液标本或脓液标本进行细菌培养并完成药敏试验。(2)穿刺或手术引流在骨或关节感染的治疗中非常重要，应在启用抗生素48 h内同时进行。(3)对正常无菌部位分离到的葡萄球菌均应做定量药敏试验，并根据药敏结果制定、调整抗感染方案。(4)是否需要采用抗生素联合用药的方案应该进行个体化的分析：目前在本领域尚无随机对照试验评价抗菌联合治疗方案的受益情况；有研究显示联合用药的方案可能提高治疗效果，并且防止耐药性的出现；庆大霉素和利福平常被作为联合用药的选择，但不推荐两者作为单一治疗药物。(5)治疗中应关注隐匿性感染源的排查：一些潜在感染灶(如血管内导管、脓性组织)应该及时去除，有时需借助影像学检查积极寻找需要引流的感染病灶。
   三、MRSA的抗菌治疗

1．万古霉素  万古霉素作为针对MRSA感染经验性用药中的一线用药被广泛使用。在制定初始抗MRSA感染的治疗方案时，需评估患儿是否存在HA-MRSA感染的高危因素。对于具有该高危因素患儿的初始经验性治疗应包括万古霉素。对于危及生命的感染(如败血症、心内膜炎、重症肺炎、中枢神经系统感染)、且不能排除金黄色葡萄球菌感染引起时，往往建议经验性治疗时选用万古霉素联合萘夫西林或苯唑西林，在一定情况下可以加用庆大霉素或利福平以起到协同抗菌作用。万古霉素加萘夫西林或苯唑西林的组合是为了最大化覆盖MRSA和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）相关的感染，尽管万古霉素对MRSA通常是有效的，但它没有β-内酰胺类药物对MSSA更有效，因为万古霉素比苯唑西林或萘夫西林对MSSA的杀菌效应弱，单用万古霉素治疗MSSA容易导致治疗失败或复发。

近些年对MRSA临床分离株的万古霉素MIC的升高产生了顾虑。有研究表明，由万古霉素MIC较高(仍敏感)的MRSA导致的菌血症患者，其全因死亡率高于万古霉素MIC较低的MRSA菌血症患者。虽然指南推荐治疗MRSA所致的严重感染，万古霉素谷浓度目标值应为15～20 ug/ml，但是较高的万古霉素谷浓度与MRSA菌血症患者转归间的相关性尚不清楚。

有学者提出，应用儿科临床常规剂量治疗，若疗效不理想时可以考虑适当增加剂量以实现谷浓度达到15～20 ug/ml的水平。目前国外有不少研究发现：将万古霉素的使用剂量提高到60 mg／(kg·d)时，有助于达到这样一个较高水平的谷浓度范围，但也有一些研究提出了否定的结论。有学者考虑到万古霉素是时间依赖性抗生素，尝试通过将间断性静脉滴注的给药方式转变成持续静脉滴注的给药方式，以减少稳态浓度的波动，实现稳态谷浓度达到15～20 ug/ml的水平，此种给药方式的转变是否有确切的临床意义尚需进一步的研究。如何确定一个有效的万古霉素应用方案以保证达到临床有效血药浓度、提高临床疗效，是儿科临床亟需解决的问题。

万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）的MIC范围为4～8ug/ml，此时万古霉素在儿童VISA感染治疗中的最佳治疗方案尚未确定，抗生素的选择主要取决于体外敏感性研究的结果。

       2．利奈唑胺  对MRSA、VISA和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)均具抗菌活性，组织穿透性好。国内一项研究提出，因利奈唑胺较好的耐受性和较小的肾毒性，在治疗万古霉素耐药患者、重症患者，尤其合并肾功能不全时，可以考虑选用利奈唑胺替代万古霉素进行治疗。

      3．达托霉素  经研究证实，达托霉素对金黄色葡萄球菌菌血症及右心感染性心内膜炎的作用不劣于标准疗法[标准疗法包括万古霉素(用于MRSA菌血症或对青霉素过敏的患者)或一种抗葡萄球菌的青霉素(用于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌血症)]。FDA批准用于治疗＞18岁患儿的复杂性皮肤感染和菌血症伴或不伴MRSA心内膜炎的治疗。

 
       4．其它抗菌药物

    （1）克林霉素  HA-MRSA往往呈多药耐药状态，CA-MRSA有时对非β-内酰胺类抗生素敏感，如克林霉素。克林霉素是国外治疗CA-MRSA的首选经验用药，其临床应用的关键指征是皮肤软组织感染、影关节感染。美国报道的儿童

CA-MRS对克林霉素保持高度敏感率，但我国儿童感染CA-MRSA对克林霉素的耐药率相当高，可达66％～87％。这可能与菌株的地域性分布差别有关，另外与抗生素的滥用及耐药菌株的传播也关系密切。同时，由于克林霉素属于抑菌剂，所以不建议它单独用于金黄色葡萄球菌引起的心内膜炎、血流感染以及中枢神经系统感染的治疗。

但是，鉴于克林霉素对细菌毒素的合成有强有力的抑制作用，所以在一些毒素相关性金黄色葡萄球菌综合征的治疗中，联合用克林霉素也许有一定的协同效应。

    （2）四环素类  四环素类药物一直未广泛用于治疗金黄色葡萄球菌感染，但在轻到中度CA-MRSA感染的治疗中可以考虑选用口服米诺环素或多西环素。虽然体外研究显示替加环素对分离的金黄色葡萄球菌有较强的抗菌活性，然而美国FDA于2010年9月1日发布警告：替加环素会增加接受其治疗医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂腹腔感染和复杂皮肤软组织感染患者的死亡风险，因此不建议替加环素用于上述感染的治疗。同时，所有四环素类药物都是抑菌剂，不应被用于治疗心内膜炎、其他血管内或中枢神经系统的感染；由于其对牙釉质的危害，四环素类药物也应避免用于小于8岁的儿童。

    （3）β-内酰胺类  没有一种β-内酰胺类抗生素能成功用于MRSA的治疗，

直到2010年ceftaroline的问世，它属于第五代头孢菌素，具有广谱抗革兰阳性菌(包括抗MRSA)和革兰阴性菌的活性，曾被成功用于社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染等，但目前尚未在儿童治疗中评价此药的疗效。

（4）奎奴普丁-达福普汀   这是奎奴普丁和达福普汀是两个抗生素的组合，奎奴普丁-达福普汀具有良好的体外抗金黄色葡萄球菌(包括MRSA)活性，协同抗MRSA活性强，与万古霉素联合用药时亦能增强抗MRSA活性。美国FDA批准其用于成人和大于16岁儿童的耐万古霉素肠球菌感染和MRSA引起的复杂性皮肤感染，在儿童中的应用经验相当有限。

（5）复方磺胺甲基异恶唑(SMZ-TMP)   目前尚无研究评价SMZ-TMP在儿童MRSA感染中的疗效，尽管有研究表明其可以用于儿童和成人的MSSA感染。此类药物临床应用的关键指征是皮肤软组织感染以及联合治疗时对病原菌实现根除治疗，但是由于用药过程中可产生较严重的不良反应，即Stevens-Johnson综合征、因使用磺胺类导致的骨髓抑制，需要临床医师高度警惕。

（6）氨基糖苷类与喹诺酮类  由于氨基糖苷类抗生素的肾毒性与耳毒性，其在儿童中的应用受到一定的限制，尤其在我国。喹诺酮类药物在我国儿童CA-MRSA耐药率较低，但因其对儿童生长发育影响尚未确定，临床上一般较少应用。

    四、治疗疗程

现有的治疗方案大多是基于个案报道、体外药敏试验和专家共识等。万古霉素单独或与其他药物联合治疗仍是治疗重症MRSA感染的首选方案；足疗程是疗效的重要保证，针对心内膜炎、骨髓炎、坏死性肺炎或播散性感染通常需要4周的用药。

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