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免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂PD-1抗体为代表，在过去的10年给晚期实体瘤的治疗带来了巨大的改变和治愈的希望，其最大优点是持久的有效性和可控的安全性。 PD-1抗体，一旦起效，疗效可以长期维持，从而让不少晚期癌症的生存率明显提高，PD-1抗体单药，让无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右；PD-1抗体联合CTLA-4抗体，让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%提高到近50%。 但对于大多数的瘤种而言，有效率徘徊在20%左右，而且只有小部分患者能长期获益，因此，如何进一步提高免疫治疗有效人群是全世界科学家和企业都在研究的热点。 在T淋巴细胞的激活和失活的平衡中，免疫检查点起着重要的决定作用。本文通过介绍几种免疫检查点的作用机制的异同，来探讨其抑制剂联合用药的可能性，包括CTLA-4， PD-1， TIGIT，TIM-3和LAG-3。 CTLA-4主要在活化的淋巴细胞中表达，诱导T细胞无反应性。已有一个CTLA-4的抗体上市，另外两个尚在临床试验中。PD-1主要在活化的T细胞和B细胞，是T细胞耗竭和功能障碍的一个特征，已经有两个PD-1抗体，和三个PD-L1抗体已经批准上市。而PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合应用已经批准用于恶性黑色素瘤，也有望很快批准用于MSI-H/dMMR的肿瘤。 TIGIT的表达主要见于静止期的TReg细胞，使被抑制的T细胞长期存活，基因泰克公司在主导TIGIT抗体及其小分子抑制剂的开发，已在临床试验之中；TIM-3主要表达在分化的CD4 Th1细胞上，与T细胞耗竭有关。有至少三个厂家包括诺华、罗氏和Tesaro已在开发TIM-3抗体；LAG-3是一种T细胞和NK细胞上的CD4活性相关的分子，LAG3上调被认为可能是PD-1耐药的原因，罗氏、诺华、施贵宝和Tesaro都有LAG3的抗体在临床试验中。 另外文中没有提到的，实际上免疫治疗除了免疫检查点抑制剂之间的联合，联合化疗、放疗、抗血管生成药物、IDO抑制剂、免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等也能提高疗效。 总之，期待免疫治疗之曙光能惠及更多的肿瘤患者。 专家介绍 邓艳红，主任医师、博士生导师。中山大学附属第六医院肿瘤内科主任。
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