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本文翻译： 陈晓锋a,b、刘静a,c；审校：张艳桥d a CSCO 翻译小组；b 江苏省人民医院；c 中国医科大学附属第一医院；d 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 要点 针对检查点受体的单克隆抗体可诱导抗肿瘤免疫反应，在癌症治疗方面已显示出巨大的潜力（图1）。 截至目前，已有6种检查点受体阻滞剂（通常称为检查点阻滞剂）获批用于治疗黑色素瘤、肺癌、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及经典霍奇金淋巴瘤，另外有17种已进入后期临床试验阶段。 检查点阻滞剂的最大优点是持久应答率高和安全性可控。但遗憾的是应答率低，仅一小部分患者能从中获益。 图1. 免疫检查点阻滞剂临床开发的里程碑。 不同检查点通过独特的机制抑制免疫反应；检查点受体及其配体在免疫细胞中的表达情况不同，并且受体激活后的下游信号转导也存在差异。检查点介导的调节反应的差异可能是检查点阻滞剂联合治疗具有不同的应答率和不良反应的原因所在。 因此，本综述旨在通过讨论目前临床试验中研究的检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白和ITIM 结构域（TIGIT）、T细胞免疫球蛋白-3（TIM-3）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3），为临床上合理设计检查点药物联合治疗策略提供基础。 为方便读者更好的理解，作者针对一些基础概念进行了阐述。 T细胞活化 T细胞活化需要两个信号，第一信号，通过抗原呈递细胞（APCs）[如树突状细胞（DC）]将MHCⅠ/Ⅱ类分子上的抗原呈递给T细胞受体（TCR）；第二信号（共刺激信号），通常来源于T细胞上的CD28受体和APCs上的B7配体的相互作用。 T细胞上的“检查点受体”可通过与APCs上的同源配体结合，阻止T细胞的过度活化。因此，淋巴结中T细胞的命运取决于APC-抗原介导的TCR活化程度、共刺激受体的数量、APCs上的共刺激配体以及检查点受体的数量。 除此之外，T细胞活性也可在淋巴结外进行调节。免疫细胞的共区域性使得免疫细胞间（如T细胞与APC，T细胞与NK细胞等）的相互作用成为可能。 一些免疫学家提出了T细胞的两步活化理论：第一步在淋巴结，T细胞被启动和活化，但未完全成为效应表型；第二步在外周组织，只有经过第二次相互作用（“二次接触”）后才发生完全分化和具备效应功能。 T细胞耗竭 T细胞耗竭是指常见于慢性病毒感染和肿瘤患者体内的T细胞效应功能逐渐丧失。已证实肿瘤微环境中存在“耗竭”的T细胞，由于检查点激活而产生的负调控信号可能是造成这一现象的主要原因。针对CTLA-4和PD-1检查点通路的单克隆抗体在一些预后极差的肿瘤的治疗中已显示出巨大的潜力。 检查点阻滞剂的作用机制目前仍有争议，需进一步明确是通过促进APCs增加T细胞活化，还是逆转了一部分耗竭T细胞的功能，抑或两者均有。 T细胞活化相关的检查点 CTLA-4 CTLA-4主要参与调节淋巴结/组织中的T细胞活化，以及调节性T细胞（TReg）介导的DC活性抑制。人类研究显示，在T细胞活化期间，CTLA-4可通过与CD28竞争结合B7配体来抑制T细胞的活化。CTLA-4基因敲除小鼠具有致死性自身免疫表型，表明其在自体抗原的启动和耐受中起主要作用。 CTLA-4通路阻断主要通过增强淋巴结中的T细胞活化而发挥作用。CTLA-4抗体Ipilimumab已获批用于治疗不可切除的Ⅲ/Ⅳ期转移性黑色素瘤，以及作为手术切除的“高危”黑色素瘤患者的辅助治疗。 PD-1 PD-1为一种普遍表达于T细胞的细胞表面受体。PD-1受体在活化的T细胞和NK细胞上表达，因此可调节淋巴结/组织中的T细胞活化、T细胞分化为TRegs，以及调节NK细胞活性。PD-1基因敲除小鼠也可出现自身免疫表型，但与Ctla-4 -/-小鼠的表型相比，发作延迟且不太严重，表明PD-1在诱导自身抗原耐受和启动方面发挥基础作用，其主要调节外周组织中的免疫反应。 阻断PD-1:PD-L1通路是迄今为止最成功的癌症免疫治疗策略，可能是由于其同时解除了外周抑制和T细胞耗竭，并影响TRegs的启动。两种抗PD-1抗体（Pembrolizumab和Nivolumab）和3种抗PD-L1抗体（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）已获批用于多种癌症的治疗。抗PD-1治疗也是首个获批用于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者的癌症治疗方法。 TIGIT TIGIT主要在活化的T细胞和NK细胞上表达；能够改变DCs的细胞因子分泌模式，从促进Th1细胞向促进TReg转变，并可调控组织中的T细胞和NK细胞活化。Tigit -/-小鼠的表型较轻，表明TIGIT在诱导自身抗原耐受方面未发挥关键作用，而在外周组织中具有重要作用。 与CTLA-4相似，TIGIT主要通过与T细胞上表达的共刺激受体CD226和CD96竞争结合PVR和PVRL2配体发挥作用。目前，基因泰克公司正在引领开发抗TIGIT抗体用于癌症治疗，其分子MTIG7192A/RG6058正在进行临床实验。 TIM-3 TIM-3广泛表达于T细胞、NK细胞、DCs和单核细胞。其主要促进免疫抑制细胞（如TRegs，骨髓来源的抑制细胞和巨噬细胞）扩增，并抑制外周组织中效应T细胞和NK细胞的活性。 目前，诺华、Tesaro和罗氏公司正在进行抗TIM-3抗体的临床开发。 LAG-3 LAG-3是一种CD4相关分子，表达于活化的T细胞和NK细胞，通过促进TRegs扩增，抑制效应T细胞和NK细胞的活性而发挥作用。Tim-3-/-和Lag-3-/-小鼠的表型更轻微，仅在诱导自身免疫反应的小鼠和有许可遗传背景的小鼠中才会表现出来，提示TIM-3和LAG-3在免疫反应后期发挥作用。 最近报道在抗PD-1治疗后进展的黑色素瘤患者中，联合应用抗LAG-3（BMS986016）和抗PD-1（nivolumab）治疗获得了可喜的疗效。 展望 过去十年中，免疫疗法显著提高了癌症的持续应答率。本综述中重点讨论了检查点阻滞剂这一迄今为止最成功的免疫疗法，旨在通过更深入的了解免疫检查点对T细胞活性的调控，重点关注不同检查点作用机制的相似性和差异性（图2），为未来开发具有更高应答率和更安全的检查点阻滞剂联合治疗方案提供支持。 图2. 调节免疫反应的检查点。图中显示了调节T细胞应答过程中检查点受体CTLA-4，PD-1，TIGIT，TIM-3和LAG-3发挥的不同作用。（ ）表示正向调节，（－）表示负向调节。相应颜色较暗的阴影表示效应功能的放大和功能失调表型的诱导。Th1细胞促进成熟树突状细胞（mDC）的形成，而CTLA-4和TIGIT在淋巴结和外周组织中诱导耐受性DC（tDC）的形成，并减少成熟DC（mDC）的数量。通过共刺激可促进初始CD4和CD8 T细胞分化为Th1和CTLs，并促进Th1/CTL效应功能的扩增。PD-1促进TRegs的启动，导致效应T细胞功能失调，并抑制NK细胞效应功能。CTLA-4诱导初始CD4/CD8 T细胞启动过程中进入无能状态，并抑制效应T细胞功能。TIGIT、TIM-3和LAG-3促进效应T细胞功能失调，并抑制NK效应细胞功能。 有效的联合治疗策略具有癌症特异性，取决于多种因素，如免疫反应状态，调控肿瘤微环境的机制以及检查点受体共表达水平。可应用全外显子组测序、免疫组织化学分析、外周血免疫分型等方法来分析生物标志物，以帮助理解患者特异性免疫抑制机制，并根据具体信息来合理选择检查点联合治疗方案。 如在缺乏充分的初始T细胞启动和免疫应答激活的癌症类型中，联合应用CTLA-4与PD-1:PD-L1通路阻断剂可能有效；而当缺乏免疫应答主要归因于TIGIT、TIM-3和LAG-3等检查点时，则联合应用抗PD-1与抗TIGIT、抗TIM-3或抗LAG-3可能有效；当免疫相关的不良事件不能耐受时，将抗PD-1治疗与具有相对较轻表型的靶点（如TIGIT、TIM-3或LAG-3）联合应用可能更有利。 原文出处：A. Rotte, J. Y. Jin & V. Lemaire. Annals of Oncology 29: 71–83, 2018. doi:10.1093/annonc/mdx686 |
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