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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 动物实验旗开得胜，临床试验却屡屡扑街，原因何在？Science的这两篇文章则提出了自己的看法。 大多报名参与临床试验的受试者，必然是相信科研者们已从动物研究中获得了可靠的证据来证明测试药物的有效性；毕竟，如果该研究证据薄弱必然会将受试者置身于危险之中，而且极有可能会浪费金钱。 但最新研究发现，受试者的信任大多可能是被误导的。其实，很多由研究人员所提供的有关试验值得一试的研究小册子（Investigator Brochures）多是用来说服监管机构和伦理审查委员会的，往往会缺乏有关在动物模型中治疗效果的关键信息。因此，更多时候很难判定研究者提供的研究信息的有效性。 美国家神经疾病与卒中研究所研究质量主任Shai Silberberg说，“这令人难以置信，因为这项研究工作表明，与临床试验有关的伦理决策者并没有获得他们用以评估临床前试验所真正需要的信息。” 其实，在过去几年中，研究人员已经多次表明，许多动物研究缺乏科学严谨性，往往会存在偏差倾向性，并且在科学期刊上发表的报告也很草率。 2015年爱丁堡大学神经学家Malcolm MacLeod则梳理了1992年至2011年期间发表的2672份有关动物疾病模型的药物疗效论文，并检查了作者是否报告了有无采用四种降低偏倚风险的措施：1）动物是否随机分配到实验组和对照组？2）评估动物实验的研究结果有无其他干扰因素？3）研究人员是否预先计算了需要的样本量，以表明他们不仅仅是在数据发现之前积累了数据？4）他们是否就他们的利益冲突发表了声明？ 而研究结果却发现所有这四项措施都尚未广泛用于动物研究中，尽管它们中有些研究现在已成为临床试验的标准实践。其中，只有24.8％的报告报道了随机化，29.5％的盲法结果评估，0.7％的样本量计算以及11.5％的利益冲突声明。 不过，在期刊文章中没有报道偏倚降低措施并不意味着它们没有到位。研究人员可能不会提及它们，且期刊杂志可能也没有问过此问题。相反，报告相应措施也不能保证该措施一定会被实施，科研者也可能会说谎。但过去的研究表明，提及减少偏倚的措施较少的论文倾向于报告候选药物的较高疗效，这表明已采取减少偏倚措施的书面断言可以作为研究严谨性的指标。 而近日里，PLOS Biology所发表的一项新研究背后的研究团队则花费了数百万美元来专门研究科研者所准备的可进行人类临床试验的研究信息。 研究小册子是机构审查委员会（IRBs）的主要信息来源，包含了有关毒理学、药理学和动物安全性研究的信息，用于确定特定疗法可能给人类带来的潜在风险，但同时它们也包括在动物模型中进行的药效研究，以证明疗法的潜在益处。 这份小册子并非公开文件，但德国汉诺威医学院Daniel Strech研究团队是征求6位德国医学院IRB主席的同意后，且签署了保密协议，并承诺不认识其中个别试验发起人、研究人员或候选药物，才能查看此文件。 研究人员访问了2010年至2016年间获得批准的109份研究小册子，其中包含了708项有关动物的功效研究。他们阅读所有这些研究，寻找合适的对照组以及是否使用了足够数量的动物等，同时还检查了这些研究是否已在同行评审的期刊上发表。 结果发现 89％的动物研究根本没有发表，这也使得IRBs无法知道这项研究是否已经被其他专家审查过。此外，只有不到5％的研究包含了是否使用了诸如实验组随机化等偏倚减少方法的重要信息。而这也意味着多数研究的目的并不是为了避免偏见，又或者研究册子中为了保持数据信息的简洁而没有对相关措施进行详细报道。 而且82％的研究手册只报道了具有积极影响的研究数据。Strech表示，这表明临床试验的资助者并不愿意接受不那么讨人喜欢的研究结果。即使是有希望的候选药物，也往往会有研究显示出负面影响，如剂量太低或药物施用时机不理想。Silberberg说，这一发现并不令人意外，因为“如果研究不是正面的，那么就很难获得IRB的批准而进行临床试验。” 波士顿哈佛医学院的生物伦理研究员Spencer Hey也表示，“如果研究手册没有充分描述动物研究结果，或者没有提供足够的背景使IRB能够对人体测试的重要性作出合理的判断，那么这是一个严重的问题。” 虽然所有的研究册子均来自德国的IRBs，但该研究小组认为整个欧洲和美国的情况可能相似。对此，FDA拒绝置评，但该机构发言人声称：他们通常不会对具体研究发表评论，但会将其评估为科研证据的一部分来进行评估，以进一步加深对特定问题的理解，并协助他们执行保护公共健康的使命。 Strech说，目前尚不清楚为什么研究册子往往缺乏数据。有些公司可能更倾向于对研究结果信息进行保密处理，因为他们担心竞争性，又或者他们认为动物疗效研究对于大多数IRB成员（通常包括非科学家）来说，过于复杂以至于无法审查。IRB可能会认为没有任何资助者会在没有令人信服的证据的情况下资助某项临床试验。但Strech表示，尽管如此，公司却有理由在没有合适动物数据的情况下进行临床试验，并以此让公司的股东满意。 Strech说，后续他计划联系管理机构、制药公司和临床研究人员，开始讨论如何改进研究手册。如果有些研究不能进行同行评议，因为它们必须是保密的，那么至少IRB成员应该接受更好的培训来评估它们。 英国爱丁堡大学神经病学家Malcolm Macleod说，这项新研究有助于解释为什么那么多成功的动物实验中在人体试验中不尽如人意的原因。通常不到10％至15％的临床试验是成功的。“如果我们要在各种疾病的新型治疗方法的研发上全力以赴，那么改进临床前研究的设计、实施和报告就成为首要任务。” 参考文献： http://www./news/2018/04/clinical-trials-may-be-based-flimsy-animal-data http://www./news/2015/10/most-animal-research-studies-may-not-avoid-key-biases
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