外科研究：每个外科医生都应该知道和面对的逆境- ·尽管外科医生研究人员有着悠久的历史，但有一种观点认为，基础科学和临床研究最近在外科手术中已经失去了相关性。
- ·在手术中进行随机对照试验在方法学上具有挑战性，其他证据来源在某些情况下可能更适合。
- ·安慰剂和盲法在外科研究中并不总是可能的，也不道德。
- ·外科医生和研究人员的双重角色使患者难以区分临床实践和研究方法。
医学的临床和实验研究一直是历史上大多数诊断和治疗进步的主要途径，杰出的外科医生是研究人员。在外科手术中开展高质量的研究是一项挑战，因为特殊问题使过程变得困难，缺乏时间和资源阻碍了住院医师和外科医生进行研究。目的 本叙述性综述的目的是探索外科医生 - 研究人员的障碍。结果 在外科手术中研究的挑战来自研究本身的许多方面。由于随机化、盲法和安慰剂干预难以应用于外科试验，因此在开发高质量证据方面存在方法学困难。此外，学习曲线效应使结果难以解释。从研究人员的角度来看，时间和资源是稀缺的，似乎没有优先考虑手术住院医师和日常实践中的研究。关于伦理观点，外科医生研究人员必须面对相互冲突的问题，如患者的“治疗性误解”，在外科手术试验和动物实验中使用安慰剂的有争议的问题，以及其他生物伦理问题。结论 在外科研究中既有外部的困难，也有固有的困难。在我们的手术行为完全基于证据之前，还有很长的路要走。在这种情况下，手术可能仍然是一门艺术，但作为外科医生，我们必须期待将手术转化为循证艺术。 纵观历史，外科疾病鼓励外科医生开发和测试新的手术和疗法。一开始，小的单人经验会导致“护理标准”，而现在临床试验的证据应该指导我们大多数的日常决策[3，4]。发展或至少理解科学研究的基础对每个从业者来说都是一个至关重要的问题，因此对外科医生来说也是如此[1，5]。然而，在外科领域开发高质量证据存在多种障碍，而这些证据在其他医学专业中并不存在。在专家数量有限或对专家的需求量大的情况下，从事研究的时间对于卫生系统来说可能是一项“坏事”，无论从金钱还是责任上讲。最后，当需要设计研究方案时，还会出现许多其他障碍[7，10]：如何在手术中进行盲法研究？外科医生的技能是基线数据，干预还是只是增加偏见？是否有任何道德问题可能会影响我的结果？我们的居民和其他研究人员已经提出了许多这些问题，但讨论和反思它们的时间很少。 本文的目的是揭示有关手术的临床研究的特殊问题：外科医生开始研究的障碍，在手术中开发高质量证据的方法学困难以及在外科手术中进行临床研究时必须考虑的伦理挑战图1。 图 1.外科研究：外科医生相关，方法论和伦理障碍。 
外科医生作为研究员 外科研究是从分子基础到临床场景理解外科病理学的基本工具。需要更好地了解疾病并改善治疗。因此，外科实践应基于可靠和正确报告的研究结果，以获得可预测的益处并最大限度地降低风险。好奇和好奇的外科医生一直是相关治疗的先驱，出生在患者的一侧[1]。作为证据，到目前为止，已有九名外科医生获得了诺贝尔奖[2]。外科实践的核心是患者以及如何治疗他们。外科研究的核心是相同的，这就是为什么研究本质上依赖于临床实践[9]，但在这两个领域实现灵活性是具有挑战性的。在短时间内获得技术技能的压力可能会阻碍其他学术活动（例如临床研究）的发展，因为后者甚至可能被视为获得外科学习曲线的障碍[8，9]。有证据表明，外科医生已经开始认为研究不是其作用的一部分，并且已经描述了外科医生出版物的减少，以及外科研究的资助申请[5，8]。此外，在美国进行的一项调查显示，68%的从事学术角色的外科医生样本不相信在当前条件下外科医生可以成为成功的基础科学研究人员[8]。效率概念已被纳入卫生系统，因此，临床活动的重点已从个性化、人性化和以护理为中心的医学转向有效的解决问题的医学。同样的概念也适用于临床研究。批判性分析和自由思考的时间有限，因为每天申请研究基金的时间有限，一旦获得，就向金融机构展示结果。获得经济资源进行调查是一项艰难而耗时的活动。从2003年到2013年，美国国立卫生研究院（NIH）外科部门的资金减少了19%，虽然非手术申请有所增加，但与手术相关的申请量保持稳定[11]。研究和学术活动非常耗时，似乎没有得到很好的重视[1]。因此，毫不奇怪，当试图获得外科医生的“工作与生活”平衡时，这两项活动经常被驳回[9]。如前所述，外科医生参与出版物数量已经减少。直到20世纪50年代，外科医生占《新英格兰医学与外科杂志》上发表的内容的近一半，在20世纪最后四分之一期间达到10%[12]。已经报告了进行研究的局限性。从卫生机构来看，在尽可能多地获利方面存在很大的压力，而缺乏经济激励和时间来发展学术生涯[8]。外科研究的方法障碍 与任何调查一样，对将要观察或测试的干预措施的正确定义至关重要。任何新的或已知的干预措施都必须进行描述，详细和标准化，以减少偏倚。手术干预被认为是复杂的程序[13]，其中专业人员（例如外科医生，麻醉师），环境（紧急或选择性手术），患者和可用工具可能直接影响结果本身及其测量方式[10]。此外，从药物治疗到人员护理的术后治疗也会对手术结局产生重大影响[6，10，13]。在这种情况下，手术技术的标准化是困难的。由于药物和治疗在到达公众之前需要通过许多“安全检查点”，因此任何新的手术干预迟早都必须在患者中进行测试[14]。虽然外科技术正在发展，但其大部分初始评估都是零星进行的，并且在已经形成学习曲线时对其进行正式评估。因此，外部有效性是不确定的[6]。这就是为什么大多数时候，关于外科手术的证据是在手术已经被广泛但非正式地接受之后[7]。尽管小型临床系列和非随机对照试验不是最高质量的证据，但它们似乎是注册新手术或不断发展的手术的中长期影响的必要阶段[14]。在英国（UK），IDEAL建议是为了帮助对外科手术发现或新技术进行适当的评估[14]。它由5个连续的阶段组成：创新，开发，探索，评估和长期研究。在第2b阶段（探索）期间，当大部分程序已经确定时，鼓励开发一项小型前瞻性非随机试验，甚至一项小型随机对照试验（RCT）。下一步是“评估”，将长期有效性与当前的金本位进行比较。在这个阶段，随机对照试验可能是基础性的，但并非所有干预措施都容易受到这种模型的测试，在某些情况下，它可能是不负责任或不必要的[15]。由于IDEAL框架的使用和报告自开发以来一直被认为是“次优的”，因此最近提出了第1阶段，2a，2b和4阶段的清单，以便通过IDEAL步骤改善手术创新的良好报告[16]。关于外科研究中的障碍，我们认为值得一提的是：应用随机对照试验设计的困难，学习曲线在数据和结果解释中的作用，偏倚管理策略和外科研究中的盲法。关于伦理问题，还将讨论治疗性误解，安慰剂使用以及对生物和人类的实验。手术中的随机对照试验 随机对照试验被认为是评估已确定干预措施的安全性和有效性的金标准，尽管它们并不总是合适或必要的（例如，当干预的规模效应足够大时），但它们仍然是高质量证据的基础[4，15，17]。然而，在外科手术中进行随机对照试验有特殊问题和挑战[7]，这也许可以解释为什么在1996-2000年期间，它们只占5种主要外科期刊上发表的论文的3，4%，其中只有44%用于比较不同的外科手术，而其余的则评估了外科患者的药物治疗[17]。 正确的手术方法设计必须调整或考虑手术的复杂性和可重复性，外科医生的学习曲线，患者的术后管理等等因素。根据技术在给定时间和地点的发展以及确定研究的拟议目标，可以进行探索性，解释性或实用性试验[6]。一项探索性试验旨在探索技术本身发展方面的干预措施，重点关注简单的短期结果。另一方面，解释性试验包括定义明确的干预措施，旨在评估疗效，而务实的试验旨在提高有效性和外部有效性，包括更广泛的纳入标准、外科医生的专业知识水平和更长的随访期[6]。 与外科手术中的随机对照试验相关的困难包括难以定义干预措施、决定如何以及何时测量结局以及许多其他因素，包括即使正确进行，也常常存在将其转化为临床实践的障碍[4，6，18]。特别令人感兴趣的是学习曲线作为偏见来源的作用，以及盲法或提供“类似”治疗时要采取的方法学选择不仅困难，而且有时不道德。学习曲线及其作用 虽然关于手术中学习曲线的正确定义存在争议，但它可以理解为外科医生在执行确定的新技能或程序时获得灵活性的时期。其发展可以通过手术时间，评估量表以及并发症的频率和类型来衡量[18]。必须报告参与确定干预的外科医生的“学习曲线状态”，或者至少报告“团队终身经验”[6，19]。这可以帮助读者评估他们的经验是否与已经暴露的内容相媲美，从而评估预期结果。尽管此事具有相关性，但最近的一项修订包括2018年发布的200项RCT，发现其中没有一项在其分析中报告或评估学习曲线的影响[20]。在评估新程序时，这个问题变得更加复杂，因为在整个试验过程中，专业知识可能会增加[21]。有几种方法可以管理或减少学习曲线对临床试验的影响，从简单的方法学定义到复杂的统计调整，其中一些已经由Conroy等人讨论过[21]。偏见和盲法 偏差被定义为系统误差，导致测量值与其实际值的偏差。偏倚的来源可以存在于临床研究方案的任何步骤中，从最初的设计到最终结论的接受[19]，并且它可能损害内部和外部的有效性。如果及时确定，许多偏倚来源是可以避免的，但使用适当的统计工具也可以将其最小化。“盲法”是克服偏见的一种方式，是RCT设计和执行中的相关工具，参与者和研究人员理论上可以“对干预视而不见”，但在手术中盲法的过程尤其困难。由于手术干预会留下身体耻辱感并带来风险，因此假设如果不给受试者带来一些风险，就不可能进行完全的盲测[22]。然而，当干预措施和患者具有相似性时，从比较研究中获得结论是可行的，例如：腹腔镜与开放方法[6]。已经描述，“非盲法”研究人员倾向于高估干预的效果，这可能会影响研究的内部有效性[22，23]。为了控制这种偏倚来源，建议外部研究人员可以从外部角度帮助结果评估，使用共识定义来报告每个结果。照片和视频评估也有助于对术中事件和术后结局进行公正的评估[24]。值得注意的是，不到50%的随机对照试验报告结果由盲法研究人员测量和登记[20]。道德考虑 外科医生和研究人员的双重角色是道德冲突，误解和危险行为的主要来源，因为“临床实践和研究之间的区别可能模糊”[25]。但是，即使通常很难划清界限，两者之间的区别也是可能的和可取的。一些作者指出，这里要考虑的要素是目的，方法，风险理由[26]和受益人的差异。如果临床实践（更具体地说，手术）总是涉及对个体患者健康的承诺，那么临床研究的重点是对一群人或对人类本身可能的好处。关于这两项活动所隐含的价值，虽然其中一些（如非恶意）同时适用于研究和临床领域，但不应假定所有价值在两个领域都同样适用[27]。虽然在理论层面上，差异似乎很明显，但在实践层面上，区别似乎并不那么明显。这产生了双重角色同意伦理学的常见问题[28，29]，其产生于“临床任务与以个体患者 - 参与者的最佳利益（仁慈）行事而不造成伤害（非恶意）之间的冲突，以及以适当的严谨性追求知识的科学使命”。这些最新方面可能会在双重角色中产生一些伦理问题：外科医生 - 研究者可能享有哪些目的？他们必须优先考虑哪些值？我们可以将患者的同意定义为自愿的吗？简而言之，我们可以说，双重角色主要通过三种不同的论点受到批评：（1）它为医生 - 调查员创造了角色冲突;（2）它可以损害患者 - 参与者同意的自愿性，并且（3）它促进治疗性误解[27]。在以下几行中，我们将重点讨论最后一个论点，我们认为，它恢复了前两个论点。治疗性误解 临床医生-研究人员不能采用完全非临床研究人员的身份[28]，因此必须定义最佳策略，标准和程序以正式区分这两个角色。正如米勒所说，“临床研究和医疗保健之间的伦理显着差异[...]这意味着认为临床研究应该受到适用于医学实践的相同道德标准的管理是错误的“[26]。当包含在研究方案中时，两种活动之间的界限对于患者来说实际上是无法区分的[30]。“治疗性误解”是描述患者在应用于他们时无法区分研究和医疗行为的概念[31]。换句话说，当参与者不完全理解所接受的干预措施可能会或可能不会报告对他们有益的事实时，就会发生这种情况，但出于研究目的[32]。多种因素可能导致治疗性误解。首先，公众通常对研究概念的理解很差[33]。患者通常认为实验性治疗几乎总是成功的[34]，但当它们不是时，它可能会破坏与研究人员和医疗专业人员的信任关系[41]。另一方面，医生也可能鼓励患者参与夸大潜在益处并最小化风险的研究，这可能导致偏倚[35]。治疗性误解的主要方面之一，“是对实验干预直接受益的不切实际的期望”。从伦理学的角度来看，这种现象是适当的知情同意程序的常见威胁，不仅影响患者，还影响临床医生[37]，这是患者接受风险干预的主要问题，可能只是为了研究目的而对他/她几乎没有影响。当要求参与者/患者同意的人是主治医生时，问题甚至更大，这种情况可能会影响患者是否参与的意愿[37]，[38]，[39]。 外科医生 - 患者关系不同于其他从业者 - 患者关系[40]：外科医生直接靠近患者身体，特别是在手术过程中;手术所代表的“极端”情况可能会产生终生的好或坏后果。因此，这种关系的不对称助长了利益冲突。第二位研究人员的角色，而不是主治医生的角色，可能有助于减少签署许多知情同意书所依据的明显利益冲突。 另一个重要工具是临床研究的知情同意：与日常临床实践相比，它通常需要更多的信息。在安慰剂对照试验的背景下，获得关于外科研究的完全知情同意的要求尤为重要。正如文献中先前所建议的那样，患者必须清楚地了解此类研究的设计[41]，手术和安慰剂干预，将要或将要执行的程序以及每个研究所涉及的风险。区分这两种行为并可能有助于避免治疗误解的其他策略是：“与患者讨论研究和医疗实践之间的差异”;“始终如一地使用'研究'术语”;“将社会利益作为研究的唯一或主要目标”;并解释说“对研究参与者的益处总是不确定的”[36]。安慰剂和手术 安慰剂是一种模拟药物治疗形式，其中患者认为他/她正在接受积极治疗，而他/她没有。在外科手术中，我们使用这个术语来指代假手术或模仿干预，旨在模仿主动手术。该干预对患者的解剖结构或生理学没有影响。安慰剂的使用最近受到质疑，但迄今为止，当再次测量干预时，它是控制偏倚的最有效方法之一。安慰剂对照试验（PCT）包括将新的治疗或干预与通常为非活性干预（安慰剂）的对照进行比较。这对于区分主动干预引起的实际效果和主观效应（由接受干预的期望引起的主观效应）很有用。 外科手术可能会产生固有的伤害，从小皮肤疤痕到死亡。此外，大多数外科手术都会在患者身体上留下永久性的变化。这使得“手术安慰剂”从伦理学的角度来看是一个争论的话题。Horng和Miller提出了六个步骤来评估假手术的伦理可接受性：“（1）研究有一个有价值的，临床相关的问题需要回答;（2）安慰剂对照在方法上是检验研究假设所必需的;（3）安慰剂对照本身的风险已降至最低;（4）安慰剂对照的风险不超过可接受的研究风险阈值;（5）安慰剂控制的风险是合理的，因为可以获得有价值的知识;（6）在知情同意过程中充分披露和授权了安慰剂对照管理中涉及的误导性“[43]。关于这类研究，只有三分之一报告降低患者风险的策略，并且通常没有报告有关干预和安慰剂组风险的信息水平。 必须谨慎评估在随机对照试验中使用安慰剂的风险和益处。如果干预是相关的，并且不可修改以根据当前的金标准进行测试，则可能需要使用“手术安慰剂”[45]。其次，如果要使用安慰剂，如果研究的益处明显高于安慰剂手术可能产生的后果，则风险最小是可以接受的[46，47]。最后，如果使用“手术安慰剂”，则只应包括低风险手术候选者，使用低风险麻醉干预，并且仅由实验外科医生进行。 考慮到上述論點，我們可以說“假手術並不是不道德的，因為它使患者面臨醫療福利無法補償的風險”[26]。为了解决其道德问题，我们必须根据临床研究的伦理要求对其进行评估，确保与药理学试验中使用的质量标准相同，以防止滥用或程序偏倚，并且主要是确保患者安全。在这方面，“使用安慰剂和双盲对照组将提高证据的可靠性”[49]。从这个意义上说，一些作者提出了一个“普通假手术评估流程图”，这可能有助于评估该手术的伦理方面。手术中的动物实验？ 虽然动物实验在药物治疗和干预中是有争议的问题[50]，但它一直是外科手术的基本支柱，在向新手术技术的过渡中起着重要作用，也是教授复杂手术的方法[51，52]。来自动物模型实验的既定程序技术的一些历史例子包括12世纪用山羊进行气管切开术的实验的Ibn Zuhr[53]，阿尔伯特·斯塔尔和他的研究，导致狗二尖瓣假体的发展，或减肥手术技术，如垂直胃成形术和胃旁路术。，最初也在狗和猪身上发展[54]。动物实验仍然发挥主要作用的领域之一是移植研究，由于移植作为复杂的生物模型的价值，已经进行了许多动物实验并将继续下去[55，56]但是由于动物实验代表了一种有用的工具，它也意味着对方法学和伦理学问题的挑战[57].从方法学观点来看，在评估是否必须在动物模型中证明干预时，异质性、对临床世界的不确定性转移和动物福利是相关因素。 关于伦理问题，动物福利在学术和公共文献中逐渐引起人们的兴趣。在进行实验研究时，必须确保动物的护理和福利，道德委员会现在必须在开始协议之前批准任何动物研究。在与手术相关的研究中，疼痛管理是特别关注的问题，外科医生必须考虑到这一点，因为干预措施可能会对介入的动物造成痛苦。问题在于，在夸大/不必要的疼痛和纯粹的不适之间仍然存在模糊的界限，即使在兽医界，关于它的文献也很少[57]。疼痛会影响生命体征，炎症反应，口服摄入和其他可能影响干预本身整体效果的行为;然而，只有少数已发表的研究报告了动物研究的适当疼痛管理。 Russel和Burch在1959年提出了动物研究的3个“Rs”：替换，减少，精炼;用替代方法取代动物研究，减少动物数量，并改进技术以减轻疼痛和不适[58，59]。目前，为了减少动物参与实验，有各种举措[60]，尽管可能仍然需要复杂的程序和生物模型，因此需要在生物中进行测试。手术中的自我实验？ 在外科研究中测试的干预措施通常是由单个外科医生或一小组外科医生测试的新程序。关于这种情况以及我们关于学习曲线的讨论，哪个部分将对结果产生主要影响？程序本身？外科医生或外科医生小组的经验？在这种观点下，可以说外科研究有一些“自我实验”：测试的不仅是程序，还有我执行程序的能力。纵观历史，大量的发现甚至诺贝尔奖都归因于自我实验[61]，但是当临床试验的结果来自单个操作员时，外部有效性是值得怀疑的，这在外科研究中经常发生。因此，重要的是要标准化最少数量的程序，以确保能力，外科医生/外科医生小组在学习曲线方面的地位，并详细描述程序是如何进行的。只有这样，外科研究才不是“自我实验”，而是对干预的真正考验。结论 在外科研究和新手术技术背后的证据方面，还有很长的路要走。这代表着一个机会，也要求外科医生也成为研究人员。外科研究有其自身的困难和障碍，外科医生在进行研究方案时也是如此。时间可用性，资金和缺乏研究形成是外科医生为了承担更具学术性的角色而面临的挑战。治疗性误解，安慰剂的使用以及外科医生和研究人员双重角色的利益冲突是必须考虑的伦理问题。关于方法学障碍，进行双盲试验的难度，外科医生的学习曲线对结果的影响以及许多偏倚来源，解释了为什么获得高质量的证据对于外科研究来说是困难的。在这种情况下，手术仍将是一门艺术，但作为外科医生，我们必须期待将手术转化为循证艺术。
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