积极开展临床研究，为我国的临床指南和卫生决策提供高级别的循证医学证据，是当前外科医师责无旁贷的任务。开展高质量的临床研究长期以来是各级外科医师的薄弱环节。确立科学问题、确定研究类型、选择合适的研究终点、估算样本量、准确定义观察指标、严格掌控研究过程、合理分析结果和数据，是研究者必须熟悉的程序。外科手术是常见的临床干预措施，非常适合通过临床研究来证实手术方式的合理性。回顾性研究由于数据的缺失、混杂因素的存在、病例选择的偏倚，难以提供高级别的研究证据。前瞻性研究虽然耗时、耗财，但可以克服回顾性研究的缺点，获得高质量的研究数据，前瞻性大数据的登记、队列研究，以及多中心的随机对照研究是开展外科临床研究的趋势。 参照IDEAL框架，开展外科新技术的应用和推广，严格把握临床研究的每一个环节是获得高质量数据、提高研究可信度的关键所在。转变外科医师的传统理念，转化临床行为模式，做到临床实践与临床研究相结合，可以从整体上提高外科医师的科研水平。 近三十年来，循证医学和临床药物试验的飞速发展，为临床实践指南的制定和新药的推广提供了坚实的证据来源。但是，外科领域新技术、新理念的涌现却缺乏循证医学的支持，外科医师所开展的临床研究长期以来广受诟病。国内许多外科医师依然奉行'掌握手术技术即可走遍天下'的观念，阻碍了个人和团队的进一步发展。众所周知，美国NCCN指南、欧洲ESMO指南以循证医学证据为基础，为肿瘤的诊治流程提供了不同等级的推荐方案，成为肿瘤外科医师所遵循的诊疗规范。但是，国际化的临床指南中源自中国的数据极少。近年来，国内的普外科医师意识到这种情况，并积极开展高级别循证医学证据的临床研究(如CLASS研究、FOWARC研究)，取得了瞩目的结果。 外科医师以手术作为干预手段，外科临床研究是临床研究的特殊类型，完全可以获得一些高质量的临床数据。目前外科医师有热情开展临床研究，但又缺乏系统的方法学知识，尤其对一些重要环节的重视程度不足，难以获得高质量研究结果。 一、观念的转变、科学问题的确立 外科新技术是否容易掌握、推广？是否能使患者获益？这些问题都需要临床研究来提供依据。19世纪末霍尔斯特德提出的乳腺癌根治术，在很长一段时间内是治疗乳腺癌的经典术式。在经历了手术范围的扩大和缩小后，随着临床研究证据的相继出现，该术式被保留更多功能的改良根治术或保乳手术所取代。在科技极速发展，新技术、新经验层出不穷的今天，外科医师如果试图推陈出新、扬清抑浊，就需要学会利用循证医学证据。 在开腹手术的年代，右半结肠切除术以清扫第1、2站淋巴结为主，即D2手术。随着腹腔镜技术的广泛开展，以及全结肠系膜切除(complete mesocolic excision，CME)理念的提出，进一步清扫中央组淋巴结的D3或CME手术逐渐成为右半结肠手术的'规范'术式。但是腹腔镜下完成中央组淋巴结清扫需要全程裸化肠系膜上静脉，存在较大风险，需要很高的技巧和较长时间的经验积累。 由于此前的相关证据全部来源于回顾性研究，难以避免选择性偏倚造成的误差，因此需要一项随机临床试验(random clinical trial，RCT)，以探讨腹腔镜下右半结肠癌手术的淋巴结清扫范围，RELARC研究应运而生。该研究以右半结肠癌患者为研究对象，将对象随机分为研究组(实施D3或CME手术)和对照组(实施传统D2手术)，比较两组患者的无病生存率，这就是将临床问题转化为科学问题的实例。 时刻关注行业发展趋向、阅读文献、参加学术会议、与同行沟通交流，是发现科学问题的常见途径。外科医师不但应该关注手术操作，还应该关注相关技术的风险收益、成本效用、生存获益、生活质量等问题，这都是需要开展临床研究来解答的问题。 二、熟悉药物临床试验质量管理规范(good clinical practice，GCP)流程 GCP是指研究方案设计、实施、监察、记录、总结分析、报告等临床试验过程的规范。虽然GCP是为药物临床试验制定，但很多原则对外科临床研究同样适用。按照GCP原则进行外科临床研究的设计和实施，可以规范研究者的工作，保证研究质量。一项临床研究的开展，需要有新颖的科学问题、严谨的研究设计和规范的实施过程。许多外科医师都持有GCP证书，但知其所以然者甚少。按照GCP流程，在发现临床问题之后，首先需要查阅文献、指南、外科专著，了解相关临床问题的现状和研究进展，凝练临床问题背后的科学问题，将临床问题转化为临床研究假设。然后组织相关专业同行进行论证，以探讨其科学性、可行性。 参与论证专家除外科专业之外，还应该根据具体情况邀请相关学科人士(如影像学、病理学等)；在前期论证中外科医师往往忽视了方法学专家的重要性，他们在研究设计、终点指标的确定、样本量的估算方面可发挥重要作用，从而帮助研究者提升研究质量。论证之后再完成研究计划书撰写、知情同意书设计、伦理审核、研究注册等步骤。IDEAL(idea，development，exploration，assessment，and long－term study)框架是一种针对外科创新技术推广的评价系统，对处于不同阶段的外科临床研究，包括研究问题的确立，研究的设计、实施、质量控制、结果汇报等提供明确清晰的思路和框架。 三、确立研究类型、估算样本量 选用基于医院病例数据库的资料，可以实施观察研究、队列研究等。收集既往病例资料进行的由果及因的回顾性病例分析，由于已成事实，资料可能不完整，且无法增加新的内容或指标；手术等治疗措施可能由主刀医师主观决定，或者因年代问题而存在治疗选择偏差。在一些回顾性登记研究中，病例、数据的选择完全由研究者主观决定，选择性录入数据的情况更加严重，无法准确反映真实情况。 因此，回顾性研究在病例选择上不可避免地存在选择偏倚和数据缺失，削弱了统计结果的可信度。对回顾性资料进行比较研究时，可以采用倾向性评分匹配法，将既往的干预组和非干预组的患者按某些基本特征进行匹配，以尽量减少选择偏倚。这些'基本特征'的选择取决于干预的手段，多为可能影响治疗结局的混杂因素，将其在两组之间进行匹配后得出的统计学结果能更有效地佐证干预手段的治疗效果。 建立或改进既有的数据库，按预先设计的参数、指标收集病例，是前瞻性观察研究、登记研究、队列研究的基础。录入每例经过治疗的患者资料，达到一定样本量或目标，统一收集数据进行统计分析。前瞻性研究较回顾性研究的最大优点在于很大程度上规避了资料缺失、数据不全导致的偏倚。纵观国内外科领域学术期刊的发表论文，多数仍为回顾性研究；倡导前瞻性临床研究是外科研究的发展趋势。 外科医师的临床工作以手术操作为主，以手术方式作为治疗疾病的主要手段，使围绕外科问题的临床研究具有干预研究的性质。对于干预研究，随机对照是较适合的研究方法，可在很大程度上消除因新技术学习曲线、术者习惯、手术熟练程度产生的选择偏倚，以及其他混杂因素(如年龄、体重指数等)带来的偏倚。 相当多的外科研究涉及组间比较，但能够在论文中提供样本量估算过程者凤毛麟角。样本量的估算首先取决于研究目的，如果以肿瘤手术治疗的疗效作为研究目的，较常使用的研究指标是生存率，包括总体生存率、无病生存率等。此时，需要通过查阅文献来确定两种手术方式可能存在的差异，再根据研究类型、选择的统计学参数，计算所需样本量。高质量的回顾性或前瞻性研究都需要进行合理的样本量估算，此过程必须有生物统计学专业人员的参与。样本量估算需围绕主要研究终点而定，研究的结论也应围绕主要终点指标而定。 （未完待续【接下文】） |
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