【述评】结直肠癌研究2017年热点回顾和未来展望

【摘要】根治性手术和 (新)辅助疗法显著廷长了结直肠癌患者的生存。在根治的前提下,微创外科和功能保护的重要性得到提升:从结肠癌到直肠癌,腹腔镜根治术的长期生存被证实不劣于开腹;全直肠系膜切除的经肛新入路,不但避免了为取出标本行腹部切口,还可能提升手术质量;局部切除与“等待观察”的策略虽有保留器官的吸引力,却因临床和影像对淋巴结和治疗应答的评估不尽人意而受掣肘。与此同时,长期确立的围手术期方案受到全新挑战:辅助化疗缩短为3个月减少不良事件,不影响生存;将部分或全部辅助疗程移到术前可能改善应答,以避开手术或放疗。笔者认为,功能保留和生活质量,与生存一样,越来越成为不停演变的结直肠癌治疗的终极目标。

【关键词】结直肠肿瘤;腹腔镜手术;肿瘤根治; 功能保留;远期生存;生活质量

基金项目:国家自然科学基金青年科学基金(3l601077) 

【Abstract】Radical surgeries and(neo）therapies have significantly prolonged survival of patients with colorectal cancer. Microinvasive surgery and function preservation become more important with the prerequisite of RO resection. As for colorectal cancer. long term survival after laparoscopic curative surgery is proved non-inferior to its open counterpart. The new transanal approach of total mesorectal excision. while avoiding abdominal incision for extraction,may as well improve surgical quality. Local excision and the watch and wait'strategy, though attractive for organ-preservation, are undermined by suboptimal clinical and radiographic assessment of lymph node and treatment response, respectively. Meanwhile, fresh changes are challenging ng-established perioperative regiments. Shortening of adjuvant hemotherapy to 3 months reduces adverse events without compromising survival. Moving part of, or all, adjus to before surgery may improve response, thereby omitting protectory or radiotherapy. To summarize, function preservation and quality of life has, together with survival, increasingly become the ultimate aim of colorectal cancer treatment. a field of constant evolvement

【Key words】 Colorectal neoplasms; surgery: Radical resection; Function preservation; Long term survival; Quality of life

Fund program: National Natural Scientifie Foundation of China(31601077) 

结直肠癌的根治性手术和新辅助、辅助放化疗大大改善了结直肠癌患者的治愈率和预后。全直肠系膜切除(tatal mesorectal excision,TME)进一步使直肠癌的局部复发率降至5%。如何在保证根治的前提下尽量保留功能,是现代结直肠癌外科的主题;在延长生存与保障生活质量间取得平衡,也是肿瘤多学科治疗不可偏废的目标。笔者拟梳理全球近年开展和发表的结直肠癌相关临床研究,分析结直肠癌外科的研究热点以及多学科治疗的新发现和趋势。

一、结直肠癌外科临床研究热点

笔者统计了2015年至今在 clinicaltrial.org临床试验网站上注册的关于结直肠癌的临床研究共808项。其中以外科为主要研究内容的有53项,见图1。我国注册的结直肠癌外科研究12项,包括腔镜技术5项,其他术式选择、热灌注和术后康复各2项,术中放疗1项,见表1。 

1. 腹腔镜直肠癌根治术:临床数据成熟,肿瘤学疗效与开腹手术相当。直肠癌腹腔镜手术的临床数据近几年逐渐成熟,见表2。稍早前英国的 CLASICO^[1]研究与韩国的COREAN研究^[2]分别报道了腹腔镜及开腹手术具有类似的近期和远期终点,但因样本量小不足以证明腹腔镜的非劣效性。2015年发表的 ALaCaRT研究^[3]和ACOSOG Z6051研究^[4]以手术根治率为终点,同样因为样本量小未能通过非劣效检验。2015年发表于新英格兰医学杂志的COLORⅡ研究,纳入了1044例直肠癌患者,显示腔镜根治术与开腹根治术的3年局部复发率均为5%,并通过了非劣效检验;腹腔镜手术的无病生存和总生存也与开腹手术相当^[5]。根据这些结果,最新的美国NCCN和欧洲ESMO直肠癌指南于写入了腹腔镜TME手术,但只推荐有丰富腔镜 经验的外科医生在低风险患者中施行。

有趣的是,美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年会的摘要#3518报告了COREAN研究的5年和7年随访结果:腹腔镜手术的无病生存、总生存和局部复发等数据均优于开腹手术,但未达到统计学意义。尽管未报道是否满足非劣效检验, COREAN研究的长期随访数据支持腹腔镜手术的肿瘤学效果。

2. 经肛全直肠系膜切除术( Tame):低位直肠癌新入路,手术质量或优于经腹手术。近5年来, Tame作为中低位直肠癌的新入路受到结直肠外科医生广泛关注,并在世界各地开展。2016年Penna等^[6]总结了23个国家共720例 TaTME手术病例, 报道了2.7%的R1切除率和4.1%的直肠系膜不完整率。此结果已优于COLORⅡ腹腔镜组的数据(环周切缘阳性率9%,直肠系膜不完整率4.5%)^[7]。考虑到许多参与单位的外科医生可能尚未度过学习曲线,这样的初期数据应该算是令人满意。该研究还发现,对于经肛经腹联合切除的低位直肠癌,经腹分离范围越深,手术根治质量越差;以距肛缘4cm为界,经腹分离到此线以下,R1切除或直肠系膜明显缺陷的风险增高,是分离此线以上的近6倍1 另一项包括100例低位直肠癌病例的随机对照试 验,对比了完全腹腔镜TME和经肛经腹联合TME, 发现完全经腹的环周切缘阳性率显著高于经肛经腹联合入路^[8]。这些数据提示,对于低位直肠癌,经肛入路可能比经腹更容易达到正确的手术平面。我们中心的经验也显示, TaTME优势在于经肛门自上而下分离直肠系膜,低位直肠癌的手术层更清晰,更容易保证远切缘和环周切缘。适用于腹膜反折下、距肛缘6cm以内的直肠癌,尤其适用于肥胖和骨盆相对狭窄的男性患者。由于腹腔镜更容易完成腹膜反折以上的操作,笔者认为不必刻意强调完全经肛门切除,腹腔镜辅助更容易清扫肠系膜下动脉根部淋巴结。

由于远期生存数据缺乏,对比IATME和腹腔镜TME的临床试验还在进行中,包括 COLORⅢ研究^[9]。我们中心也牵头多家中心开展了经肛经腹联合TME对比单纯腹腔镜TME的临床研究,正处于招募阶段。此外,也有人认为,经肛TME较长时间的扩张肛门可能引起术后控便功能障碍,也有待未来的功能研究明确。

3. 局部切除:肿瘤学终点受影响,术前影像欠准确,应严格把握指征。近年来,经肛局部切除作为早期直肠癌的切除手段被广泛研究和报道。手术要求全层切除直肠壁,切除边界3mm以上,须病理确定环周和基底切缘阴性。其显著的优势在于可避免根治术带来的创伤,尤其适用于不能或不愿接受根治术的患者。不足之处是无法病理评估淋巴结转移情况,导致高于根治术的局部复发和远处转移率。对比早期T₁直肠癌局部切除与根治术的随机对照研究尚未发表;目前最大样本量的研究来自对美国国家癌症数据库2124例未接受放化疗的T_1~2 直肠癌的回顾性分析,与其他回顾性研究相似,局部切除术后30d并发症发生率更低(5.6%比14.6%, P<>但5年局部复发率和肿瘤相关死亡率更高,见表3^[10] 。

由于局部切除无法评估区域淋巴结,预测淋巴结转移的危险因素已被广泛研究目前较为公认的危险因素包括T₂或深部浸润的T₁、淋巴脉管浸润以及分化较差^[11~12] NCCN和ESMO的最新指南均推荐,术前评估存在以上危险因素者,不建议局部切除;局部切除术后,病理存在危险因素或切像阳性的,应追加根治术(首选)或化疗(效果不明确)^[13]。 因此,术前准确的影像分期至关重要。直肠腔内超声和盆腔增强磁共振均可提供准确的T分期,但对N分期的准确率欠佳。以淋巴结>10mm为阳性 的判据已被证实是不准确的;异质性信号和不规则边缘的意义更大。

对于不愿或不能进行根治术的T_2~3患者,新辅助治疗应答后局部切除也是一个选择。随机对照试验 GRECCAR2研究纳入的是术前临床分期为 T_2~3Na_0-1且新辅助放化疗后瘢痕<>的低位直肠 癌息者,随机接受局部切除术或TME手术,局部切 除后病理分期为T_2-3或R₁切除的病例追加TME手术;主要终点是死亡、复发和并发症等;其结果发表于2017年,两组间的主要终点的差异均无统计学意义^[14]。这可能是因局部切除组的追加手术比例太高所致,74例局部切除组有26例追加了TME手术。笔者认为,为降低追加手术的比例,今后的研究应局限于T_1~2N₀的肿瘤,或新辅助后采用比2cm更严格的入组标准。

 4.“等待观察”策略:肿瘤学终点明显受影响, 目前仅局限于临床研究。“等待观察”( watch and wait)的概念于2004年由Habr-Gama等^[15]首先提出,认为低位直肠癌在新辅助放化疗后获得临床完全缓解(cCR)者,可密切随访不进行手术;即使随访发现复发,多数患者仍能追加挽救性的根治术。最初报道的5年无病生存率为92%,但这项研究排除了新辅助后1年内复发的患者[5]。其他研究未能重复 出如此满意的数据,局部复发率在30%左右^[16]。事实上,2014年Habr-Gama等m报道的5年无病生存率是68%,局部复发后挽救手术的成功率是78% (22/28)。考虑到这些早期患者本可由根治术获得极好的预后,局部失败风险高达30%的“等待观察”暂不适宜在临床常规开展,而应局限于临床研究探索。 

笔者认为,以下3个方向的研究可能有利于“等待观察”策略的安全推广:(1)充分知情、严格筛选和密切随访。肿瘤未侵犯肛管的患者,即使不愿接受或不能耐受根治术,也可考虑局部切除,至少可以评估全层肠壁有无癌残留。侵犯肛管的,即使保括约肌意愿强烈,也应充分告知局部肿瘤控制失 败率比根治术更高。新辅助前临床分期T₄、N₊或环周切缘受累都是复发危险因素,不建议采用“等待观察”策略。此外,由于相对较高的复发率,每3个月或更频繁的直肠指检和磁共振似乎是合适的。(2)提高新辅助的病理完全缓解( pathological complete response,pCR)率。包括使用较高的放疗剂量以及更强或更久的化疗方案^[18]。把辅助化疗提前到术前的完全新辅助治疗( total neoadjuvant therapy,TNT)也是一种选择(见下文)。延长新辅助 和手术的间隔时间表面上可以提高pCR率,但对远期生存并没有改善^[19]。(3)提高疗效评估的准确率。临床完全缓解( clinical complete response,cCR)的评估方法尚不准确,最近发表的研究中cCR预测 pCR的假阳性率为27%-33%^[18,20]。新的影像评估方法,包括磁共振弥散加权成像和功能性动态增强成像,可能会提高cCR的准确性^[21]。局部切除提供了全层肠壁的病理,但不能评估淋巴结,而且术后可出现创面不愈合或疼痛,并影响括约肌功能。

二、结直肠癌多学科治疗临床研究热点

1.IDEA研究:结肠癌辅助化疗3个月不劣于6个月。对于结直肠癌辅助化疗,今年ASCO年会报告了IDEA研究的结果。IDEA研究是12个国家协作的随机临床试验,辅助化疗为 FOLFOX或CAPOX的12834例Ⅲ期结肠癌,随机分配到3个月或6个月疗程,主要结局是无复发生存,非劣效 界值设为1.12。由于化疗不良反应随着疗程进展积累,6月组完成预定疗程的比例(65%~71%)明显低于3月组(86%-90%)。严重的不良反应,尤其是持续影响生活质量的神经毒性反应,在6月组中也明显多于3月组(16%比9%,P<>。

对于主要终点无复发生存,3月组与6月组的生存曲线类似,风险比为1.07(95%Cl:100-1.15), 因上限稍高于1.12未通过非劣效检验。预先设定的分期亚组分析显示,T1sN1的低危Ⅲ期患者中, 3月组不劣于6月组;而T或N2的高危Ⅲ期患者, 3月组显著劣于6月组。研究者因此建议,低危 Ⅲ期结肠癌可缩短辅助化疗至3个月。尽管研究者严格遵循非劣效性检验的结论,1.07的复发风险比在临床上几乎意味着两者等效;考虑到短程化疗明显减少的不良反应,可以预见,结肠癌的辅助化疗疗程将显著缩短。

2. 双药方案加入直肠癌新辅助可带来获益:目前主流的直肠癌新辅助治疗方案是5-氟尿密啶(5FU) 增敏的放疗。2015年发表的一项临床试验对比了术前5-FU增敏放疗后加或不加2、4或6程FOLFOX,研究对象是259例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者; 结果发现,单纯5-FU增敏放疗后18%的直肠癌达到pCR,而追加2、4和6程FOLFOX后的pCR率逐渐升高,分别25%、30%和38%(P=0.0036),提示奥沙利铂加入直肠癌新辅助治疗可带来获益^[18]。

由本中心牵头的 FOWARC研究进一步探讨了奥沙利铂加入新辅助治疗后放疗本身的必要性 495例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者随机分为3组,术前分别接受5-FU加放疗、 FOLFOX加放疗以及单纯 FOLFOX化疗;3组的pCR率分别为14.0%、27.5% 和6.6%,降期率(术后病理0或I期的比例)分别为37.1%、56.4%和35.5%,吻合口瘘发生率分别为 19.8%、18.1%和79%;见表4^[22]。提示:(1) FOLFOX 加放疗可达到最佳的治疗结果;(2)单纯 FOLFOX化疗虽然pCR率低于5-U加放疗,但可达到相似的降期效果,而且围手术期并发症更少。上述两个试验的远期生存数据仍在随访中。 

长期以来,直肠癌辅助化疗存在患者依从性低和总生存未能获益两个问题^[23~25]。作为加强新辅助这一思路的延伸,TNT近年获得广泛关注。ASCO 2017年会的摘要#3519报告了迄今最大例数TNT (628例)的真实世界回顾性研究,308例患者先接受双药化疗,再接受常规新辅助放化疗(TNT组); 其他320例接受常规新辅助放化疗和辅助化疗;新辅助治疗后根据肿瘤应答决定是否手术。主要发现包括:(1)TNT组患者顺应性更好,化疗的完成率更高(5-FU完成率94.4%比75.2%;奥沙利铂完成率78.3%比41.6%)；(2)TNT组总体完全缓解率(pCR+ cCR)更高(36%比20.6%);(3)TNT组因为cCR避免手术的比例更高(21.8%比5.9%),而且1年后复查保持cCR的比例更高(92%比79%)。尽管没有生存获益的证据,TNT对提高化疗完成率和保留器官功能的作用不可小视。目前多项相关的随机临床试验正在进行,未来几年内有望确定TNT在直肠癌多学科治疗中的地位。

小结

结直肠癌的临床研究已经发展为肿瘤根治与功能保护兼顾,生存时间与生活质量并重。外科方面,手术技术、入路和指征向微创化、精细化及个体化发展:腹腔镜根治术的指征终于从结肠癌拓展到直肠癌;新的 TaTME入路能达到较好的手术质量, 远期的生存和功能有待随访;局部切除和“等待观察”避免了根治术及其并发症,但影响肿瘤学效果, 必须严格把握适应证。多学科研究方面,多年来沿用的新辅助和辅助方案均有革新的趋势:结肠癌辅助化疗以往6个月的疗程可考虑缩短为3个月,在不影响治疗效果的同时,减少不良反应以改善生活质量;直肠癌新辅助放化疗采用双药方案可能提高 pCR率,甚至有取代辅助化疗的可能性。相信随着对结直肠癌研究的不断深入,新的器械、技术和放化疗方案的不断发展,结直肠癌患者的疗效、功能和生活质量会越来越好。 

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