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张化冰 北京协和医院 他汀多效性与胆固醇理论的冲突 随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入，人们发现他汀类药物产生的获益远大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀有独立于降脂作用之外的其他作用，称之为他汀类药物的多效性。现已发现和证实的作用包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、稳定斑块、修饰心肌重构、改善凝血功能、减少神经内分泌激活、刺激内皮祖细胞分化、减少骨质吸收及抗肿瘤等。 他汀多效性在抗炎方面的体现 研究表明，他汀类药物抗炎的机制与调节炎性核转录因子kB（NF-kB）有关——他汀类药物可降低Rho蛋白的异戊二烯化，使Rho蛋白不能附着于细胞膜，进而降低了Rho蛋白的生物活性，释放进入细胞核的NF-kB减少，最终降低黏附分子、炎症因子表达，促炎因子水平下降。他汀类药物尚能明显降低C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等。 炎症在心血管疾病中地位的复兴——CANTOS研究 2017 年欧洲心脏病协会（ESC）年会上公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的CANTOS研究最新结果具有重大价值，其首次直接证明抗炎药物可减少心血管疾病的发病。该研究最新结果显示，IL-1β单克隆抗体 Canakinumab（卡纳单抗）可在标准药物治疗基础上，将心肌梗死后心血管事件的发生风险进一步降低 15%。下面我们就详细了解下这个研究的设计和结果： 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验，共入选来自 39 个国家的 10 061 例合并超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者。患者平均年龄 61 岁，女性占 25.7%，合并糖尿病的比例为 40.0%。大部分患者曾接受血管重建[66.7% 的患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI ），14.0% 的患者接收冠状动脉搭桥治疗]。所有患者在标准药物治疗基础上，随机分为 4 组：安慰剂组、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 组；Canakinumab每3个月经皮下注射一次，中位随访时间 3.7 年。主要终点事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或由心血管疾病引起的死亡，次要终点事件包括主要终点的任意一个或是须住院治疗的心绞痛、全因死亡。 ➤主要研究终点：Canakinumab150 mg /300 mg 组可使患者hs-CRP降低39%，主要终点心血管事件（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或由心血管疾病引起的死亡）风险降低15%（HR=0.85，95%CI： 0.76~0.96，P=0.007），次要终点心血管事件（主要终点的任意一个或是需住院治疗的心绞痛，MACE+）的发生风险减少 17%，血管重建需求降低30%（P＜0.0001）。 ➤Canakinumab 对 hs-CRP、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用：相对于治疗开始前，hs-CRP 水平在 Canakinumab 三个治疗组分别降低26%、37% 和 41%，而 LDL-C、HDL-C 的水平无明显变化。 ➤发表于《柳叶刀》杂志的CANTOS 研究二次分析结果提示，治疗3个月时CRP降低（hs-CRP＜2 mg/L）的患者才能获益。 炎症假说是近年来提出的参与动脉粥样硬化发生发展的另一机制，大量研究证实炎症细胞和相关信号通路的激活促进粥样斑块的形成，加重斑块不稳定性。但目前尚无直接证据证实靶向抑制血管炎症反应可降低心血管事件的发生。Canakinumab 是人 IL-1β的单克隆抗体，CANTOS 研究证实 canakinumab可在降脂药物治疗基础上进一步降低心肌梗死患者不良心血管事件的发生，主要终点降低15% ；研究中CRP降低39%，但对血脂基本没有影响；而治疗3个月时CRP降低的患者才能获益。故该结果为动脉粥样硬化的炎症假说提供了直接证据，也为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据。由此证实了炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病中有独立于LDL-C的作用，控制炎症有助于减少ASCVD的发生。 炎症在心血管疾病中的作用 目前炎症与心血管疾病关系明确。早在上世纪90年代人们就发现，异体移植的血管可发生一种特别类型的动脉硬化，又称为异体移植动脉病，而动脉炎患者也可出现明显血管狭窄，这些都提示炎症具有独立于LDL-C的致动脉硬化作用。 另外，能够反映炎症的指标CRP，其水平可预测ASCVD风险，强度与传统ASCVD危险因素相似。CRP对心血管事件的预测作用独立于LDL-C，并且与LDL-C预测强度近似，在加入CRP后预测模型对心血管事件风险预测效果改善。 CRP重要的临床意义判断如下： hs-CRP＜1 mg/L时，为CV低风险； hs-CRP 1~3 mg/L时，为CV中风险； hs-CRP 3~10 mg/L时，为CV高风险； hs-CRP＞10 mg/L时，提示可能为急性期应答，需2~3周复查CRP。 LDL-C、血管紧张素II、肥胖、吸烟等为粥样硬化的危险因素，同时也是前炎症调节因子，可启动炎症反应，进一步介导动脉壁功能改变。因此，炎症学说并不是否认传统危险因素的重要性，而是指出传统的危险因素可能通过炎症这一共同的通路导致动脉粥样硬化。 动脉粥样硬化既是胆固醇在血管壁聚集的疾病，也是发生在动脉壁的一种低强度慢性炎症形式。在影响斑块进程中，NLRP3炎症体的激活对此发挥了重要作用。大多数急性冠状动脉事件与不稳定动脉粥样硬化（AS）斑块破裂有关，而NLRP3炎症体诱发的炎症是导致斑块不稳定、易破裂的重要原因。 虽然抗炎症药物canakinumab可通过抗炎症达到很好的降低心血管事件的效果，但是由于目前其昂贵的价格，短期内还很难作为常规治疗，而临床上的常规用药他汀类药物在既往研究中已积累了相当丰富的抗炎症作用的证据。 他汀类药物对炎症的作用 ASCVD包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病，其病理基础是AS。AS可导致脂代谢紊乱和炎症性血管疾病，而他汀类药物具有调脂和抑制炎症作用，临床试验证明他汀治疗可逆转AS斑块、降低心血管事件。而他汀降脂作用以外的多效性，包括稳定内皮功能、稳定斑块、降低炎症反应等作用。 他汀改善炎症的可能机制可分为LDL-C依赖和LDL-C非依赖两种。其中LDL-C依赖性主要指他汀对胆固醇结晶和ox-LDL的降低作用。他汀抗炎的分子机制涉及-Rho-ROCK通路。炎症在动脉粥样硬化斑块的发生发展和事件发生过程中有很重要的作用，使用他汀治疗后，临床研究中可观察到，炎症反应指标如高敏CRP可显著降低，这就是他汀改善炎症的证据。他汀改善炎症不依赖于LDL降低的证据包括：PRVOE IT研究显示，他汀治疗后的CRP水平与LDL-C相关性弱，并且达到的CRP水平和LDL-C水平可独立预测心血管事件。REVERSAL研究是最早应用血管内超声（IVUS）探索他汀逆转斑块的研究之一，REVERSAL研究中CRP和LDL-C均可预测斑块变化，但他汀药物改善易损斑块与LDL-C相比与CRP更相关。 阿托伐他汀的抗炎抗氧化作用 阿托伐他汀的代谢产物邻羟基阿托伐他汀和对羟基阿托伐他汀（ATM）有更强的抗炎和抗氧化作用，并且这种作用呈剂量依赖性。细胞膜胆固醇域进一步发展可形成胆固醇结晶，高血胆固醇水平和氧化应激都可加速细胞膜胆固醇域的形成，ATM被证实可通过独特的抗氧化作用阻止细胞膜胆固醇域的形成，而这一作用在其他他汀中未被发现。另外，阿托伐他汀对T细胞有直接影响。 REVERSAL研究中，所有患者均被随机分配至普伐他汀40 mg/d中度降脂治疗组或阿托伐他汀80 mg/d强化降脂治疗组，共治疗18个月。阿托伐他汀80 mg/d与普伐他汀40 mg/d相比，在LDL-C降幅相同的情况下，降低动脉粥样硬化进展更明显，提示高剂量阿托伐他汀与最大剂量的普伐他汀相比有独立于LDL的抗动脉粥样硬化作用。 另外，美国心脏病学学会（ACC ）2018年会上发布了SECURE-PCI研究，旨在评价在负荷剂量下阿托伐他汀是否可进一步减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者治疗30天后的主要心血管事件的发生。研究共入选4191例ACS患者，随机分为两组：阿托伐他汀负荷剂量治疗组和安慰剂组。治疗组在接受PCI治疗前及治疗后24小时给予负荷剂量阿托伐他汀80 mg，之后接受阿托伐他汀40 mg/d进行治疗30天；安慰剂组直接接受阿托伐他汀40 mg/d治疗30天，无阿托伐他汀负荷治疗。研究主要终点为治疗30天后全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、任意一种血运重建（搭桥或PCI）的复合心血管事件终点。 结果显示PCI亚组，负荷治疗组MACE事件6.0%，对照组8.2%（HR=0.72，P=0.02）。该研究再次证实了对于ACS极高危人群强化他汀的一线地位。该研究的治疗组与对照组患者均给予高强度阿托伐他汀40 mg/d长期治疗，PCI亚组证实在强化阿托伐他汀治疗基础上加用两次负荷剂量阿托伐他汀可进一步降低ACS患者的MACE事件，具有统计学差异。在正式发表在JAMA杂志文章的讨论中指出，SECURE-PCI研究在PCI亚组在强化阿托伐他汀治疗基础上加用两次负荷剂量阿托伐他汀30天就可进一步降低ACS患者的MACE事件，而且负荷剂量组和对照组的血脂水平并无差异，考虑到该研究中的MACE降低发生很早并与进行PCI相关，获益机制很可能不是由于LDL-C降低，他汀有重要的多效性且可能在他汀起始后很早出现，因而这一早获益有可能与他汀的多效性相关。 总结 CANTOS证实了心血管疾病的炎症假说。炎症是独立于LDL-C的心血管疾病的重要危险因素，危险强度与LDL-C近似，CRP可帮助临床医生判断炎症的严重程度。只有达到LDL-C和CRP双达标，才能最大程度地降低心血管事件。他汀类药物有丰富的抗炎症证据，阿托伐他汀独特的抗炎抗氧化作用可能对防治血管炎症起到更强的作用。 （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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