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1 他汀——自然界送给人类的完美礼物 1976年，日本三共制药公司生物化学家Endo经过6000多次科学实验，在真菌（Penicillium Citrinum）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA），从而使胆固醇的合成减少50％。ML-236B后来被命名为康帕丁（compactin）、美伐他汀（mevastatin）。尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins）。1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin）。之后，普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20％-30％。因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins）”、“降低胆固醇的青霉素（Penicillin for cholesterol）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature）。 2 强化降脂的循证历程 从最早的Framingham研究揭示高胆固醇血症是冠心病的重要危险因素，到上世纪90年代以来的一系列大规模临床试验证明，积极进行降脂治疗尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够有效改善患者的预后。大量的循证医学证据，确立了调脂治疗在冠心病治疗中的地位。2001年发表的ATP III提出了根据患者危险分层进行调脂治疗的概念，而2004年ATP III补充报告中，进一步建议将高危患者的LDL-C降低至2.6mmol/L以下，对于部分患者尤其是极高危患者，如急性冠脉综合征可降低至1.7mmol/L以下，从而明确提出了冠心病高危和极高危患者需要进行强化降脂治疗的概念。强化降脂概念一经提出，即引起广泛关注，质疑之声时有耳闻。2011年ESC血脂异常治疗指南进一步强调了强化降脂的概念，要求更多的患者将LDL-C降低至1.7mmol/L以下或较基线值降低至少50％。回顾强化降脂的循证历程，我们深刻地理解冠心病患者强化降脂的重要性和必要性。 2.1 心脏保护研究（Heart Protection Study, HPS）
2002年发表的HPS研究是迄今为止规模最大的血脂干预研究。通过对20，536例冠心病及心血管病高危患者进行5年干预随访发现，LDL-C水平高于135mg/dl、116～135 mg/dl及低于116 mg/dl三组患者的血管事件风险分别降低19％、26％和21％，表明对于血脂水平正常或较低，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≤2.6mmol/L（100mg/dl）的高危患者，应用辛伐他汀40mg调脂治疗仍能进一步获益。这一结论揭开了强化降脂治疗的序幕。 2.2 积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL）
这是首次评价急性冠脉综合征（ACS）患者应用他汀类药物减少早期再发性缺血事件的大规模、前瞻性、随机双盲对照性研究。3，086例不稳定性心绞痛或非ST段抬高急性心肌梗死住院患者，于住院96小时内随机分为阿托伐他汀（80 mg/d）治疗组和安慰剂组，平均观察16周。结果显示：阿托伐他汀治疗组使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且显著降低临床事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并需要住院治疗的主要联合终点）（P=0.048）。研究首次证明急性冠脉综合征患者早期、快速、强效降脂治疗可显著减少心肌缺血事件的发生。由于采用的是临床“硬终点”评价，获益证据确凿。 2.3 普伐他汀或阿托伐他汀评估与感染-心肌梗死溶栓22研究（Provastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22, PROVE IT-TIME 22）
试验共入选4，162例ACS患者，随机分入常规降脂组（普伐他汀40mg/d）或强化降脂治疗组（阿托伐他汀80mg/d），平均随访24个月。结果显示，与标准剂量普伐他汀组相比，强化降脂治疗组的LDL-C降低至1.61mmol/L(62mg/dl)，死亡和主要心血管事件（心肌梗死、需要再住院治疗的不稳定心绞痛、血运重建及脑卒中）的绝对风险降低3.9％而相对风险降低16％(P＜0.005，并且持续两年。研究结果另外一个重要方面是，在接受了经皮冠脉介入治疗及大量使用二级预防药物后，强化降脂治疗在早期(＜30天)即可获益。该研究的结论是，对于ACS患者，强化降脂治疗在早期及晚期减少重大心血管事件方面均优于常规治疗。 2.4 A-Z试验（A to Z Study）
是比较ACS早期启动强化降脂方案与延迟保守降脂方案疗效和安全性的研究。4，497例ACS患者随机分入辛伐他汀强化治疗组与保守治疗组，进行随访2年。结果显示，早期强化组与延迟一般组相比，复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中）的发生率为14.4％比16.7％( P=0.14)，心血管死亡为4.1％比5.4％（P＝0.05）；治疗前4个月两组无差别，而4个月后早期强化组优于一般组（P＝0.02）。虽然结果未达到预期终点目标，但早期启动积极降脂方案趋向于有益。 2.5 强化降脂治疗进一步减少临床终点试验（the Incremental Decrease in endpoints through Aggressive Lipid lowering trial, IDEAL）
IDEAL研究旨在评价阿托伐他汀强化降脂治疗与辛伐他汀标准治疗相比改善高危患者临床结局的效果。对其中999例随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者进行亚组分析发现：强化治疗组主要终点事件（冠心病死亡，急性心肌梗死或心脏骤停）有下降的趋势（P=0.07），未达到统计学差异；而非致命性心肌梗死发生率显著降低（6.0％ vs.7.2％，P=0.02）；强化治疗组二级终点事件的发生率显著低于常规组（533 vs. 608，相对危险减少13％，P=0.02）。IDEAL-ACS亚组分析提示：ACS患者应进行长期强化他汀治疗； LDL-C降得更低更好，强化治疗安全可靠。 3 强化降脂稳定和逆转动脉粥样硬化斑块的循证医学证据 3.1 积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究（Reversal of Atherosclerosis with Agggressive Lipid Lowering, REVERSAL）
该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。654例冠心病患者用阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗，以普伐他汀40mg/d常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46％ vs.25％），对CRP的降低作用也更显著(36％ vs.5％)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4％，常规调脂组斑块总体积增加2.7％，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明，强化调脂治疗对动脉粥样硬化斑块进展具有显著的延缓作用，这一试验结果为强化降脂治疗能够阻断动脉硬化的进展提供了最直接的证据。 3.2 瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化斑块影响研究（A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID）
采用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化斑块作用的试验。该研究纳入507例进行冠状动脉造影的患者，结果显示，强化治疗使主要疗效参数—动脉粥样斑块体积变化百分比的中位值平均降低了0.79％（P＜0.001），64％患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时病变严重的10mm节段的患者，动脉粥样斑块总体积的变化中位值百分比下降了9.1％（P＜0.001），78％患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退，从而证实了强化降脂能够逆转冠状动脉粥样硬化斑块。 3.3 瑞舒伐他汀对颈动脉内-中膜厚度的影响研究（Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin, METEOR）
是一项为期24个月的随机、安慰剂对照研究，该研究在美国和欧洲8个国家展开，共入选了984例冠心病低危患者以及动脉粥样硬化亚临床症状患者，评价应用瑞舒伐他汀强化降脂对颈动脉粥样硬化斑块进展的影响。METEOR研究是第一个证实瑞舒伐他汀强化降脂对延缓动脉粥样硬化进展有积极疗效的研究。该研究的数据表明，瑞舒伐他汀强化降脂每年能使患者平均最大颈动脉内膜-中膜厚度下降0.0014mm，而安慰剂组则会使颈动脉内膜-中膜平均最大厚度增加0.0131mm/年，该指标是动脉粥样硬化病变的标志。 3.4 GALAXY是一项在全球范围内正在进行的大型研究项目，该项目通过对他汀类药物的各项疗效进行研究，希望证明强化降脂能够帮助患者延缓动脉粥样硬化斑块的进展，并降低心血管疾病的危险。GALAXY项目在全世界50多个国家纳入51,000多例患者进行研究。目前，项目中已经有10项研究完成，还有11项研究正在进行，其中有4项已经完成了患者入组。 4 强化降脂可显著减少PCI术后心肌损伤，降低心血管事件发生率 4.1 NAPLES I研究
NAPLES I研究结果显示，在PCI术前应用阿托伐他汀40 mg至少7天，可减少围手术期非Q波心肌梗死的发生率。 4.2 NAPLES II研究
NAPLES II研究将668例既往未曾接受他汀治疗的择期PCI患者，随机分入他汀治疗组和对照组。他汀治疗组患者在术前24小时内接受阿托伐他汀 80 mg。研究主要终点为阿托伐他汀治疗30天内的围手术期心肌梗死，后者定义为CK-MB升高至正常上限3倍以上，伴或不伴有胸痛或心电图ST-T段异常改变。结果显示，阿托伐他汀治疗组和对照组的围手术期CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为9.5％和15.8％，cTnI高于正常上限3倍的比例分别为26.6％和39.1％，均具有显著差异。此外，与基线CRP较低者相比，阿托伐他汀对CK-MB的作用在基线CRP升高者中更为显著，TnI升高率相似。在基线CRP升高者中，阿托伐他汀组与对照组CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为4.6％和16.5％。 4.3 ARMYDA-1研究
ARMYDA-1研究是第一项证实PCI术前使用阿托伐他汀预治疗可降低围手术期心肌损伤发生率的随机、对照研究。慢性稳定性心绞痛患者择期PCI术前7天随机接受阿托伐他汀（40 mg/d）或安慰剂治疗。术后，阿托伐他汀组MI（CK-MB升至正常值上限2倍）发生率为5％，安慰剂组为18％（P=0.025）。安慰剂组CK-MB水平高于正常值上限的患者比例为35％，阿托伐他汀组仅为12％，同样，安慰剂组cTnI和肌球蛋白水平升高的患者比例也显著高于阿托伐他汀组。多因素分析显示，阿托伐他汀预治疗可显著降低围手术期CK-MB的释放。但是，使用β受体阻滞剂、ACEI和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂不能降低MI危险。研究提示：无论患者基线胆固醇水平如何，PCI前7天使用固定剂量阿托伐他汀（40 mg/d）短期治疗是减少围手术期心肌损伤的唯一保护性因素。 4.4 ARMYDA-ACS研究
在第57届美国心脏病学会年会上，ARMYDA-ACS研究结果揭晓。ACS患者PCI术前至少12小时使用阿托伐他汀，30天主要不良心脏事件危险降低88％。研究中，171例非ST段抬高（NSTE）ACS患者，PCI前12小时随机接受阿托伐他汀（80 mg，术前再次追加40 mg）或安慰剂。PCI后所有患者均接受阿托伐他汀40 mg/d长期治疗。结果显示，安慰剂组复合终点（死亡、心肌梗死和靶血管血运重建）发生率为17％，阿托伐他汀组仅为5％（P=0.01），该差异主要归因于阿托伐他汀显著降低术后心肌梗死的发生率（5％对15％，P=0.04）。术后，阿托伐他汀组CK-MB和cTnI水平显著降低。多因素分析显示，术前12小时使用阿托伐他汀可使30天主要不良心脏事件危险降低88％。而在围手术期使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂者，不良心脏事件危险增高，使用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）未能减少不良心脏事件。研究提示：即使PCI术前短期（12小时）使用阿托伐他汀也可改善ACS患者术后临床转归。 4.5 ARMYDA-RECAPTURE
在2009 年ACC年会上，ARMYDA-RECAPTURE研究结果为早期他汀强化治疗的益处“再获”（RECAPTURE）新证。ARMYDA-RECAPTURE研究纳入352例患者，平均年龄为66岁，其中54％为稳定性心绞痛患者，46％为NSTE-ACS患者。所有患者均接受了长期他汀治疗，其中，55％使用阿托伐他汀。研究者将患者随机分成两组，一组患者（177例）在PCI术前12小时接受阿托伐他汀负荷剂量80 mg后，在术前再服用阿托伐他汀40 mg；另一组患者（175例）接受安慰剂治疗，PCI术后所有患者均口服阿托伐他汀40 mg/d。阿托伐他汀治疗组和安慰剂组患者的基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相当，分别为92 mg/dl和93 mg/dl。研究主要终点为30天的主要不良心脏事件（MACE，包括心源性死亡、心肌梗死或靶血管血运重建）。结果显示，与对照组患者相比，接受负荷剂量阿托伐他汀治疗的患者，其MACE发生相对风险显著降低（9.1％对3.4％），特别是围手术期心肌梗死发生率显著下降（8.6％对3.4％），且术后CK-MB（23％对13％）和cTnI（47％对36％）水平高于正常上限3倍的比例显著较低。此外，与安慰剂相比，阿托伐他汀治疗者术后CRP水平升高程度亦有所减小（3.0 mg/L对2.1 mg/L）。在该研究中，他汀治疗的主要获益人群为ACS患者。在全球人群中，为避免1例MACE发生，需要治疗的病例数 为17例，而在ACS人群中，治疗9例患者则可将MACE发生风险降低87％。稳定性心绞痛患者接受他汀治疗，其MACE发生率亦有减少趋势。该研究报告者Carlo Briguori教授对该研究发表评论说，在PCI术前1天给予单一、负荷大剂量阿托伐他汀，可有效降低围手术期心肌梗死发生率，在基线CRP升高患者中，这种心脏保护作用的证据更为充分。ARMYDA-RECAPTURE研究提示，即使对于长期服用他汀的患者，在其PCI术前顿服负荷量阿托伐他汀，可带来进一步的临床益处。 30年前，他汀的发现改变了心血管疾病防治的进程，挽救了无数患者的生命。30年后，已经步入“成年”的他汀与强化降脂做了一次跨越时空的选择。坚实的循证医学证据为他汀强化降脂获益勾勒出了一个完整的证据链，必将对未来心血管指南的修改及临床实践产生重大影响。
2013/6/15 21:59:01
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